fréttir

Kröm er altækur sjúkdómur sem einkennist af þyngdartapi, rýrnun vöðva- og fituvefs og altækri bólgu. Kröm er einn helsti fylgikvillinn og dánarorsök krabbameinssjúklinga. Talið er að tíðni kröm hjá krabbameinssjúklingum geti náð 25% til 70% og um 9 milljónir manna um allan heim þjást af kröm á hverju ári, og búist er við að 80% þeirra látist innan eins árs frá greiningu. Að auki hefur kröm veruleg áhrif á lífsgæði sjúklinga og eykur eituráhrif vegna meðferðar.

Árangursrík íhlutun við svæfingu er afar mikilvæg til að bæta lífsgæði og horfur krabbameinssjúklinga. Þrátt fyrir nokkrar framfarir í rannsóknum á sjúkdómsfræðilegum ferlum svæfingar eru mörg lyf sem þróuð hafa verið byggð á mögulegum ferlum aðeins að hluta til áhrifarík eða óvirk. Sem stendur er engin áhrifarík meðferð samþykkt af Matvæla- og lyfjaeftirliti Bandaríkjanna (FDA).

Kachexía (vöðvarýrnun) er mjög algeng hjá sjúklingum með margar tegundir krabbameins og leiðir oft til þyngdartaps, vöðvarýrnunar, skertrar lífsgæða, skertrar virkni og styttri lífslíkur. Samkvæmt alþjóðlega viðurkenndum stöðlum er þetta fjölþátta heilkenni skilgreint sem líkamsþyngdarstuðull (BMI, þyngd [kg] deilt með hæð [m] í öðru veldi) undir 20 eða, hjá sjúklingum með sarkopeníu, þyngdartap um meira en 5% á sex mánuðum eða þyngdartap um meira en 2%. Eins og er hafa engin lyf verið samþykkt í Bandaríkjunum og Evrópu sérstaklega til meðferðar á krabbameins-kachexíu, sem leiðir til takmarkaðra meðferðarúrræða.
Nýlegar leiðbeiningar sem mæla með lágum skömmtum af olanzapini til að bæta matarlyst og þyngd hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein eru að mestu leyti byggðar á niðurstöðum eins setra rannsóknar. Þar að auki getur skammtíma notkun prógesterón hliðstæðna eða glúkókortikóíða haft takmarkaðan ávinning, en hætta er á aukaverkunum (eins og notkun prógesteróns í tengslum við blóðtappa). Klínískar rannsóknir á öðrum lyfjum hafa ekki sýnt fram á nægilegan árangur til að fá samþykki lyfjaeftirlitsaðila. Þó að anamorine (inntökuútgáfa af vaxtarhormónalosandi peptíðum) hafi verið samþykkt í Japan til meðferðar á krabbameinskrekk, jók lyfið aðeins líkamsamsetningu að vissu marki, bætti ekki gripstyrk og var að lokum ekki samþykkt af bandarísku matvæla- og lyfjaeftirlitinu (FDA). Brýn þörf er á öruggum, árangursríkum og markvissum meðferðum við krabbameinskrekk.
Vaxtarþekjuþáttur 15 (GDF-15) er streituvaldandi frumuboðefni sem binst við glia-afleidda taugakvillaþáttafjölskylduviðtaka alfa-líkt prótein (GFRAL) í aftari hluta heilans. GDF-15-GFRAL ferillinn hefur verið skilgreindur sem aðalstjórnandi lystarstols og þyngdarstjórnunar og gegnir hlutverki í meingerð svæfingar. Í dýralíkönum getur GDF-15 valdið svæfingu og hömlun á GDF-15 getur dregið úr þessum einkennum. Að auki eru hækkað gildi GDF-15 hjá krabbameinssjúklingum tengd minnkaðri líkamsþyngd og vöðvamassa, minnkaðri styrk og styttri lifun, sem undirstrikar gildi GDF-15 sem hugsanlegs meðferðarmarkmiðs.
ponsegromab (PF-06946860) er mjög sértækt, humaniserað einstofna mótefni sem getur bundist GDF-15 í blóðrás og þar með hamlað milliverkunum þess við GFRAL viðtakann. Í lítilli, opinni 1b stigs rannsókn voru 10 sjúklingar með krabbameinsþurrð og hækkað GDF-15 gildi í blóðrás meðhöndlaðir með ponsegromab og sýndu framfarir í þyngd, matarlyst og líkamlegri virkni, en GDF-15 gildi í sermi voru hömluð og aukaverkanir voru litlar. Byggt á þessu framkvæmdum við 2. stigs klíníska rannsókn til að meta öryggi og virkni ponsegromabs hjá sjúklingum með krabbameinsþurrð með hækkað GDF-15 gildi í blóðrás, samanborið við lyfleysu, til að prófa þá tilgátu að GDF-15 sé aðal sjúkdómsvaldandi orsök sjúkdómsins.
Rannsóknin náði til fullorðinna sjúklinga með krabbameinsfækkun (krabbamein í lungum sem ekki er af smáfrumugerð, briskrabbamein eða krabbamein í ristli og endaþarmi) með GDF-15 gildi í sermi að minnsta kosti 1500 pg/ml, hæfnisstig ≤3 samkvæmt Eastern Tumor Consortium (ECOG) og lífslíkur að minnsta kosti 4 mánuði.
Sjúklingum sem tóku þátt var slembiraðað til að fá þrjá skammta af ponsegromab 100 mg, 200 mg eða 400 mg, eða lyfleysu, undir húð á 4 vikna fresti í hlutfallinu 1:1:1. Aðalendapunkturinn var breyting á líkamsþyngd miðað við upphafsgildi eftir 12 vikur. Lykilaukaendapunkturinn var breyting frá upphafsgildi á FAACT-ACS stigi (anorexia cachexia Sub-Scale), mati á meðferðaráhrifum við lystarstols-cachexia. Aðrir aukaendapunktar voru meðal annars dagbókarskor fyrir einkenni cachexia tengd krabbameini, breytingar á líkamlegri virkni við upphafsgildi og endapunktar fyrir göngu sem mæld voru með klæðanlegum stafrænum heilsugæslutækjum. Lágmarkskröfur um notkunartíma eru tilgreindar fyrirfram. Öryggismatið fól í sér fjölda aukaverkana meðan á meðferð stóð, niðurstöður rannsóknarstofuprófa, lífsmörk og hjartalínurit. Könnunarendapunktar voru meðal annars breytingar á vísitölu beinagrindarvöðva í lendarhrygg (flatarmál beinagrindarvöðva deilt með hæð í öðru veldi) tengdum altækum beinagrindarvöðvum.

Alls var 187 sjúklingum slembiraðað til að fá ponsegromab 100 mg (46 sjúklingar), 200 mg (46 sjúklingar), 400 mg (50 sjúklingar) eða lyfleysu (45 sjúklingar). Sjötíu og fjórir (40 prósent) voru með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð, 59 (32 prósent) voru með briskrabbamein og 54 (29 prósent) voru með ristilkrabbamein.
Munurinn á 100 mg, 200 mg og 400 mg hópunum og lyfleysuhópnum var 1,22 kg, 1,92 kg og 2,81 kg, talið í sömu röð.

Myndin sýnir aðalendapunktinn (breyting á líkamsþyngd frá upphafsgildi til 12 vikna) fyrir sjúklinga með krabbameinskrekk í ponsegromab- og lyfleysuhópunum. Eftir að leiðrétt hafði verið fyrir samkeppnisáhættu á dauða og öðrum samhliða atburðum, svo sem hléi á meðferð, var aðalendapunkturinn greindur með lagskiptu Emax-líkani með því að nota niðurstöður úr Bayesískri liðlengdargreiningu í 12. viku (vinstri megin). Aðalendapunktarnir voru einnig greindir á svipaðan hátt, með því að nota áætluð markmið fyrir raunverulega meðferð, þar sem athuganir eftir öll samhliða atburði voru styttar (hægri mynd). Öryggisbil (tilgreint í greininni

Áhrif 400 mg af ponsegromab á líkamsþyngd voru samræmd í helstu fyrirfram ákveðnum undirhópum, þar á meðal tegund krabbameins, fjórðungsgildi GDF-15 í sermi, útsetningu fyrir platínu-byggðri krabbameinslyfjameðferð, líkamsþyngdarstuðul og almenn bólga við upphaf. Þyngdarbreyting var í samræmi við hömlun á GDF-15 eftir 12 vikur.

Val á lykilundirhópum var byggt á Bayesískri liðlengdargreiningu eftir á, sem var framkvæmd eftir að leiðrétt hafði verið fyrir samkeppnishæfa dánaráhættu byggt á áætluðu markmiði meðferðaráætlunarinnar. Öryggisbil ætti ekki að nota í stað tilgátuprófana án endurtekinna leiðréttinga. BMI táknar líkamsþyngdarstuðul, CRP táknar C-reactive protein og GDF-15 táknar vaxtarþekjuþátt 15.
Við upphaf rannsóknar greindi hærra hlutfall sjúklinga í hópnum sem fékk ponsegromab 200 mg frá engri minnkun á matarlyst; samanborið við lyfleysu greindu sjúklingar í hópunum sem fengu ponsegromab 100 mg og 400 mg frá bættri matarlyst frá upphafi rannsóknar eftir 12 vikur, með hækkun á FAACT-ACS stigum um 4,12 og 4,5077, talið í sömu röð. Enginn marktækur munur var á FAACT-ACS stigum milli hópsins sem fékk 200 mg og lyfleysuhópsins.
Vegna fyrirfram skilgreindra krafna um notkunartíma og vandamála með tækið, lögðu 59 og 68 sjúklingar, talið í sömu röð, fram gögn um breytingar á líkamlegri virkni og göngulengdarpunktum miðað við upphafsgildi. Meðal þessara sjúklinga, samanborið við lyfleysuhópinn, sýndi sjúklingar í 400 mg hópnum aukningu á heildarvirkni eftir 12 vikur, með aukningu um 72 mínútur af ókyrrsetu líkamlegri virkni á dag. Að auki sýndi 400 mg hópurinn einnig aukningu á lendarvöðvavísitölu eftir 12 vikur.
Tíðni aukaverkana var 70% í ponsegromab hópnum, samanborið við 80% í lyfleysuhópnum, og komu fyrir hjá 90% sjúklinga sem fengu altæka krabbameinslyfjameðferð samtímis. Tíðni ógleði og uppkasta var lægri í ponsegromab hópnum.