Demis Hassabis og John Jumper veittu Lasker-verðlaunin í grunnrannsóknum í læknisfræði í ár fyrir framlag þeirra til sköpunar gervigreindarkerfisins AlphaFold sem spáir fyrir um þrívíddarbyggingu próteina út frá fyrsta stigs röð amínósýra.
Niðurstöður þeirra leysa vandamál sem lengi hefur angrað vísindasamfélagið og opna dyrnar að því að hraða rannsóknum á líf- og læknisfræðilegu sviði. Prótein gegna lykilhlutverki í þróun sjúkdóma: í Alzheimerssjúkdómi leggjast þau saman og kekkjast; í krabbameini glatast stjórnunarhlutverk þeirra; í meðfæddum efnaskiptasjúkdómum eru þau óvirk; í slímseigjusjúkdómi fara þau í rangt rými í frumunni. Þetta eru aðeins fáeinir af mörgum ferlum sem valda sjúkdómum. Ítarlegar próteinbyggingarlíkön geta veitt atómstillingar, stýrt hönnun eða vali á sameindum með mikla sækni og flýtt fyrir lyfjaþróun.
Próteinbygging er almennt ákvörðuð með röntgenkristallagreiningu, kjarnasegulómunartækni og frystikreindasmásjá. Þessar aðferðir eru dýrar og tímafrekar. Þetta leiðir til þess að til eru þrívíddar próteinbyggingargagnagrunnar með aðeins um 200.000 byggingargögnum, en DNA-raðgreiningartækni hefur framleitt meira en 8 milljónir próteinraða. Á sjöunda áratugnum uppgötvuðu Anfinsen o.fl. að einvíddarröð amínósýra getur sjálfkrafa og endurtekið brotnað saman í virka þrívíddarbyggingu (Mynd 1A) og að sameinda-„fylgdarmenn“ geta flýtt fyrir og auðveldað þetta ferli. Þessar athuganir leiða til 60 ára áskorunar í sameindalíffræði: að spá fyrir um þrívíddarbyggingu próteina út frá einvíddarröð amínósýra. Með velgengni Mannkynserfðamengisverkefnisins hefur geta okkar til að fá einvíddar amínósýruraðir batnað til muna og þessi áskorun hefur orðið enn brýnni.
Það er erfitt að spá fyrir um uppbyggingu próteina af nokkrum ástæðum. Í fyrsta lagi krefjast allar mögulegar þrívíddarstöður hvers atóms í hverri amínósýru mikillar rannsóknar. Í öðru lagi nýta prótein sem best viðbót í efnabyggingu sinni til að geta raðað atómum á skilvirkan hátt. Þar sem prótein hafa yfirleitt hundruð vetnistengisgjafa (venjulega súrefni) sem ættu að vera nálægt vetnistengis-"viðtakanum" (venjulega köfnunarefni bundið vetni), getur verið mjög erfitt að finna lögun þar sem næstum allir gjafar eru nálægt viðtakanum. Í þriðja lagi eru takmörkuð dæmi um þjálfun tilraunaaðferða, þannig að það er nauðsynlegt að skilja hugsanleg þrívíddarvíxlverkun milli amínósýra á grundvelli einvíddarraða með því að nota upplýsingar um þróun viðkomandi próteina.
Eðlisfræði var fyrst notuð til að líkja eftir víxlverkun atóma í leit að bestu byggingu og aðferð var þróuð til að spá fyrir um byggingu próteina. Karplus, Levitt og Warshel hlutu Nóbelsverðlaunin í efnafræði árið 2013 fyrir vinnu sína við tölvulíkanir próteina. Hins vegar eru eðlisfræðilegar aðferðir dýrar í útreikningum og krefjast nálgunlegrar vinnslu, þannig að ekki er hægt að spá fyrir um nákvæmar þrívíddarbyggingar. Önnur „þekkingarmiðuð“ nálgun er að nota gagnagrunna með þekktum byggingum og röðum til að þjálfa líkön með gervigreind og vélanámi (AI-ML). Hassabis og Jumper beita þætti bæði eðlisfræði og AI-ML, en nýsköpunin og framfarirnar í afköstum aðferðarinnar stafa aðallega af AI-ML. Rannsakendurnir tveir sameinuðu á skapandi hátt stóra opinbera gagnagrunna við iðnaðargæða tölvuauðlindir til að búa til AlphaFold.
Hvernig vitum við að þeir hafa „leyst“ gátuna um spá um byggingarlegan grunn? Árið 1994 var stofnuð keppnin um gagnrýna mat á spám um byggingarlegan grunn (CASP), sem hittist á tveggja ára fresti til að fylgjast með framvindu spár um byggingarlegan grunn. Rannsakendurnir munu deila einvíddarröð próteinsins sem þeir hafa nýlega leyst uppbyggingu sína á, en niðurstöður hafa ekki enn verið birtar. Spámaðurinn spáir fyrir um þrívíddarbygginguna með því að nota þessa einvíddarröð og matsmaðurinn metur sjálfstætt gæði spáðra niðurstaðna með því að bera þær saman við þrívíddarbygginguna sem tilraunamaðurinn lætur í té (sem aðeins matsmaðurinn lætur í té). CASP framkvæmir raunverulegar blindúttektir og skráir reglulegar frammistöðubreytingar sem tengjast aðferðafræðilegri nýjungum. Á 14. CASP ráðstefnunni árið 2020 sýndu spániðurstöður AlphaFold slíkan frammistöðuhækkun að skipuleggjendur tilkynntu að spávandamálið um þrívíddarbyggingu hefði verið leyst: nákvæmni flestra spáa var nálægt nákvæmni tilraunamælinga.
Víðtækari þýðing er sú að verk Hassabis og Jumper sýna sannfærandi hvernig gervigreindarvélanám (AI-ML) gæti umbreytt vísindum. Rannsóknir þeirra sýna að AI-ML getur byggt upp flóknar vísindalegar tilgátur úr mörgum gagnalindum, að athyglisferlar (svipaðir og í ChatGPT) geta uppgötvað lykil tengsl og fylgni í gagnalindum og að AI-ML getur sjálft metið gæði niðurstaðna sinna. AI-ML snýst í raun um vísindi.
Birtingartími: 23. september 2023