fréttir

Lyfjaviðbrögð með eósínfíklafjöld og altækum einkennum (DRESS), einnig þekkt sem lyfjaframkallað ofnæmisheilkenni, er alvarleg T-frumumiðlað húðaukaverkun sem einkennist af útbrotum, hita, þátttöku innri líffæra og altækum einkennum eftir langvarandi notkun ákveðinna lyfja.
DRESS kemur fyrir hjá um það bil 1 af hverjum 1.000 til 1 af hverjum 10.000 sjúklingum sem fá lyf, allt eftir tegund lyfsins sem örvunin er notuð. Meirihluti DRESS tilfella voru af völdum fimm lyfja, í lækkandi röð eftir tíðni: allópúrínól, vankómýsín, lamótrigín, karbamazepín og trímetópridín-súlfametoxasól. Þótt DRESS sé tiltölulega sjaldgæft veldur það allt að 23% af húðviðbrögðum lyfja hjá sjúklingum sem eru lagðir inn á sjúkrahús. Fyrirboðseinkenni DRESS (lyfjasvörun með eósínfíklafjöld og altækum einkennum) eru meðal annars hiti, almennur lasleiki, hálsbólga, kyngingarerfiðleikar, kláði, sviði í húð eða sambland af ofangreindu. Eftir þetta stig fá sjúklingar oft mislingalík útbrot sem byrja á búk og andliti og breiðist smám saman út og þekur að lokum meira en 50% af húð líkamans. Andlitsbjúgur er eitt af einkennandi einkennum DRESS og getur aukið eða leitt til nýrrar skáhallrar eyrnasnepilshrukkju, sem hjálpar til við að greina DRESS frá einföldum mislingalíkum lyfjaútbrotum.

Sjúklingar með DRESS geta komið fram með fjölbreytt meinsemd, þar á meðal ofsakláða, exem, breytingar á húðflögnun, flögnunarbólgu, roða, skotmarkslaga meinsemd, purpura, blöðrur, bólur eða samsetningu þessara. Margar húðmeinsemdir geta verið til staðar hjá sama sjúklingi á sama tíma eða breyst eftir því sem sjúkdómurinn versnar. Hjá sjúklingum með dekkri húð er roðaþotið hugsanlega ekki áberandi, þannig að það þarf að skoða það vandlega við góðar birtuskilyrði. Bólur eru algengar í andliti, á hálsi og á brjósti.

Í framskyggnri, staðfestri rannsókn á Evrópska skránni yfir alvarleg húðaukaverkanir (RegiSCAR) fengu 56% sjúklinga með DRESS væga slímhúðarbólgu og rof, þar af fengu 15% sjúklinga slímhúðarbólgu sem náði til margra staða, oftast í munni og koki. Í RegiSCAR rannsókninni var meirihluti DRESS sjúklinga með stækkun eitla og hjá sumum sjúklingum kemur stækkun eitla jafnvel fram áður en húðeinkenni koma fram. Útbrotin vara venjulega lengur en í tvær vikur og hafa lengri batatíma, þegar yfirborðsleg flögnun er aðaleinkennið. Þar að auki, þótt afar sjaldgæft sé, eru fáir sjúklingar með DRESS sem fylgja hugsanlega ekki útbrotum eða eósínfíklafjöld.

Almennar meinsemdir af völdum DRESS hafa yfirleitt áhrif á blóð, lifur, nýru, lungu og hjartakerfi, en nánast öll líffærakerfi (þar á meðal innkirtla-, meltingarfæra-, tauga-, augn- og gigtarkerfi) geta átt þátt í þessu. Í RegiSCAR rannsókninni voru að minnsta kosti eitt utanhúðarlíffæri tengd 36 prósentum sjúklinga og tvö eða fleiri líffæri voru tengd. Óhefðbundin eitilfrumufjölgun er algengasta og fyrsta blóðfræðilega frávikið, en eósínfíklafjöld kemur venjulega fram á síðari stigum sjúkdómsins og getur varað.
Á eftir húðinni er lifrin algengasta líffærið sem verður fyrir áhrifum. Hækkað gildi lifrarensíma getur komið fram áður en útbrotin koma fram, venjulega í vægari mæli, en getur stundum náð allt að 10 sinnum efri mörkum eðlilegra marka. Algengasta tegund lifrarskaða er gallteppa, síðan blandað gallteppa og lifrarfrumuskaði. Í mjög sjaldgæfum tilfellum getur bráð lifrarbilun verið svo alvarleg að lifrarígræðslu þarfnast. Í tilfellum DRESS með lifrarbilun eru algengustu lyfjaflokkarnir sýklalyf. Kerfisbundin endurskoðun greindi 71 sjúkling (67 fullorðnir og 4 börn) með nýrnaafleiðingar tengdar DRES. Þó að flestir sjúklingar hafi samtímis lifrarskaða, þá kemur 1 af hverjum 5 sjúklingum aðeins með einstaka nýrnaskaða. Sýklalyf voru algengustu lyfin sem tengdust nýrnaskaða hjá DRESS sjúklingum, þar sem vankómýsín olli 13 prósentum nýrnaskaða, síðan allópúrínól og flogaveikilyf. Bráð nýrnaskaði einkenndist af hækkuðu kreatíníngildi í sermi eða minnkaðri gaukulsíunarhraða, og sumum tilfellum fylgdu próteinmigu, þvagþurrð, blóðmigu eða allt þrennt. Að auki getur aðeins verið um einstaka blóðmigu eða próteinmigu að ræða, eða jafnvel ekkert þvag. 30% sjúklinga með sjúkdóminn (21/71) fengu nýrnauppbótarmeðferð og þótt margir sjúklingar hafi endurheimt nýrnastarfsemi var óljóst hvort langtímaafleiðingar væru til staðar. Lungnaföll, sem einkennast af mæði, þurrum hósta eða hvoru tveggja, voru tilkynnt hjá 32% sjúklinga með DRESS. Algengustu lungnafrávikin við myndgreiningu voru millivefsíferð, brátt öndunarerfiðleikarheilkenni og fleiðruvökvi. Fylgikvillar eru meðal annars bráð millivefslungnabólga, eitilfrumukrabbamein í millivefslungnabólgu og fleiðrubólga. Þar sem DRESS í lungum er oft ranglega greint sem lungnabólga krefst greining mikillar árvekni. Næstum öll tilfelli með lungnaföll fylgja önnur truflun á líffærum. Í annarri kerfisbundinni yfirferð fengu allt að 21% sjúklinga með DRESS hjartavöðvabólgu. Hjartavöðvabólga getur tafið í marga mánuði eftir að önnur einkenni DRESS hverfa eða jafnvel varað. Tegundirnar eru allt frá bráðri eósínfíkillegri hjartavöðvabólgu (lækning með skammtíma ónæmisbælandi meðferð) til bráðrar drepsmyndandi eósínfíkillegrar hjartavöðvabólgu (dánartíðni meira en 50% og miðgildi lifunar aðeins 3 til 4 dagar). Sjúklingar með hjartavöðvabólgu fá oft mæði, brjóstverk, hraðslátt og lágþrýsting, ásamt hækkuðum gildum hjartavöðvansíma, breytingum á hjartalínuriti og frávikum í hjartalínuriti (svo sem gollurshússvökva, slagbilsbilun, þykknun slegilsskilrúms og bilun í báðum sleglum). Segulómun á hjarta getur leitt í ljós meinsemdir í legslímhúð, en endanleg greining krefst venjulega vefjasýnis úr legslímhúð. Þátttaka í lungum og hjartavöðva er sjaldgæfari í DRESS og mínósýklín er eitt algengasta örvandi lyfið.

Evrópska RegiSCAR stigagjöfarkerfið hefur verið staðfest og er mikið notað til greiningar á DRESS (Tafla 2). Stigagjöfarkerfið byggist á sjö einkennum: kjarna líkamshita yfir 38,5°C; stækkuðum eitlum á að minnsta kosti tveimur stöðum; eósínfíklafjöld; ódæmigerðri eitilfrumufjölgun; útbrotum (sem þekja meira en 50% af líkamsyfirborði, einkennandi formfræðileg einkenni eða vefjafræðilegum niðurstöðum sem samræmast ofnæmi fyrir lyfjum); þátttöku í utanhúðarlíffærum; og langvarandi bata (meira en 15 dagar).
Stigið er á bilinu −4 til 9 og greiningaröryggi má skipta í fjögur stig: stig undir 2 gefur til kynna engan sjúkdóm, 2 til 3 gefur til kynna líklegan sjúkdóm, 4 til 5 gefur til kynna mjög líklegan sjúkdóm og hærra en 5 gefur til kynna greiningu á DRESS. RegiSCAR-stigið er sérstaklega gagnlegt til að staðfesta hugsanleg tilfelli afturskyggnislega þar sem sjúklingar kunna ekki að hafa uppfyllt öll greiningarviðmið snemma í sjúkdómnum eða hafa ekki fengið heildarmat sem tengist stiginu.

Greina þarf frá öðrum alvarlegum húðaukaverkunum, þar á meðal Stevens-Johnson-sjúkdómnum (SJS) og skyldum kvillum, eitrunardrep í húðþekju (TEN) og bráðum almennum flögnunarkjarnaþemba (AGEP) (Mynd 1B). Meðgöngutími DRESS er venjulega lengri en annarra alvarlegra húðaukaverkana. SJS og TEN þróast hratt og hverfa venjulega af sjálfu sér innan 3 til 4 vikna, en einkenni DRESS eru tilhneigingu til að vera viðvarandi. Þó að greina þurfi slímhúðarbreytingar hjá sjúklingum með DRESS frá SJS eða TEN, eru sár í munnslímhúð við DRESS venjulega væg og með minni blæðingu. Mikil húðbjúgur sem er einkennandi fyrir DRESS getur leitt til katatískra blöðrumyndana og rofs, en SJS og TEN einkennast af flögnun húðþekju í öllu lagi með hliðarspennu, sem oft sýnir jákvætt Nikolsky-merki. Aftur á móti birtist AGEP venjulega klukkustundum til dögum eftir útsetningu fyrir lyfinu og hverfur hratt innan 1 til 2 vikna. Útbrot vegna AGEP eru bogadregin og samanstanda af almennum bólum sem eru ekki bundin við hársekkina, sem er nokkuð frábrugðið einkennum DRESS.
Framvirk rannsókn sýndi að 6,8% sjúklinga með DRESS-heilkenni höfðu einkenni bæði Stevens-Johnson-Syndrome, Tenosis ofnæmiskerfisins (TEN) eða AGEP (alvarleg húðviðbrögð), þar af voru 2,5% talin hafa yfirlappandi alvarlegar húðaukaverkanir. Notkun RegiSCAR-staðfestingarviðmiða hjálpar til við að greina þessi ástand nákvæmlega.
Að auki koma algeng mislingalík lyfjaútbrot venjulega fram innan 1 til 2 vikna eftir útsetningu fyrir lyfinu (endurtekin útsetning er hraðari), en ólíkt DRESS fylgja þessum útbrotum venjulega ekki hækkað transamínasi, aukin eósínfíklafjölgun eða lengri batatími frá einkennum. Einnig þarf að greina á milli DRESS og annarra sjúkdómsþátta, þar á meðal blóðátfrumueitlaæxlis, æðaónæmisfrumukrabbameins T-frumukrabbameins og bráðs hýsilssjúkdóms.

Sérfræðiálit eða leiðbeiningar um meðferð við DRESS hafa ekki verið þróaðar; Núverandi meðferðarráðleggingar eru byggðar á athugunargögnum og áliti sérfræðinga. Samanburðarrannsóknir til að leiðbeina meðferð skortir einnig, þannig að meðferðaraðferðir eru ekki einsleitar.
Skýr lyfjameðferð við sjúkdómsvaldandi lyfjum
Fyrsta og mikilvægasta skrefið í DRESS er að bera kennsl á og hætta notkun lyfsins sem er líklegast til að valda sjúkdómnum. Þróun ítarlegra lyfjaskráa fyrir sjúklinga getur hjálpað í þessu ferli. Með lyfjaskráningu geta læknar kerfisbundið skráð öll möguleg sjúkdómsvaldandi lyf og greint tímabundin tengsl milli lyfjanotkunar og útbrota, eósínfíklafjölds og líffæraþátttöku. Með þessum upplýsingum geta læknar leitað út þau lyf sem eru líklegast til að valda DRESS og hætt notkun þess lyfs tímanlega. Að auki geta læknar einnig vísað til reiknirit sem notuð eru til að ákvarða orsakasamhengi lyfja við aðrar alvarlegar aukaverkanir á húð.

Lyfjameðferð - glúkókortikóíð
Altæk notkun glúkókortikóíða er aðal leiðin til að koma í veg fyrir bata á DRESS og meðhöndla endurkomu sjúkdómsins. Þó að hefðbundinn upphafsskammtur sé 0,5 til 1 mg/dag/kg á dag (mældur sem prednisónjafngildi), þá vantar klínískar rannsóknir sem meta virkni barkstera við DRESS, sem og rannsóknir á mismunandi skömmtum og meðferðaráætlunum. Ekki ætti að minnka skammt glúkókortikóíða handahófskennt fyrr en greinileg klínísk framför hefur sést, svo sem minnkun útbrota, eósínfíklafæð og endurheimt líffærastarfsemi. Til að draga úr hættu á endurkomu er mælt með því að minnka skammt glúkókortikóíða smám saman á 6 til 12 vikum. Ef hefðbundinn skammtur virkar ekki má íhuga „sjokk“meðferð með glúkókortikóíðum, 250 mg daglega (eða jafngildi) í 3 daga, og síðan smám saman minnkun.
Fyrir sjúklinga með vægt DRESS geta mjög áhrifarík staðbundin barksterameðferð verið áhrifarík meðferðarúrræði. Til dæmis greindu Uhara o.fl. frá því að 10 sjúklingar með DRESS náðu sér með góðum árangri án altækrar notkunar glúkókortikóíða. Hins vegar, þar sem ekki er ljóst hvaða sjúklingar geta forðast altæka meðferð á öruggan hátt, er ekki mælt með útbreiddri notkun staðbundinnar meðferðar sem valkost.

Forðastu glúkókortikóíðmeðferð og markvissa meðferð
Fyrir sjúklinga með DRESS-sjúkdóm, sérstaklega þá sem eru í mikilli hættu á fylgikvillum (eins og sýkingum) af völdum notkunar stórra skammta af barksterum, má íhuga meðferð til að forðast barkstera. Þó að greint hafi verið frá því að immúnóglóbúlín í bláæð (IVIG) geti verið áhrifaríkt í sumum tilfellum, hefur opin rannsókn sýnt að meðferðin hefur mikla hættu á aukaverkunum, sérstaklega blóðtappa, sem leiðir til þess að margir sjúklingar skipta að lokum yfir í altæka meðferð með glúkókortikóíðum. Hugsanleg virkni IVIG gæti tengst mótefnahreinsunaráhrifum þess, sem hjálpa til við að hamla veirusýkingu eða endurvirkjun veirunnar. Hins vegar, vegna stórra skammta af IVIG, gæti það ekki hentað sjúklingum með hjartabilun, nýrnabilun eða lifrarbilun.
Aðrir meðferðarmöguleikar eru meðal annars mýkófenólat, cýklósporín og cýklófosfamíð. Með því að hindra virkjun T-frumna hindrar cýklósporín umritun gena á frumuboðefnum eins og interleukin-5, og dregur þannig úr eósínfíkn og lyfjasértækri virkjun T-frumna. Rannsókn sem náði til fimm sjúklinga sem fengu cýklósporín og 21 sjúklings sem fékk altæka glúkókortikóíða sýndi að notkun cýklósporíns tengdist lægri tíðni sjúkdómsframvindu, bættum klínískum og rannsóknarstofumælingum og styttri sjúkrahúslegu. Hins vegar er cýklósporín ekki talið fyrsta meðferðarúrræði við DRESS eins og er. Asatíóprín og mýkófenólat eru aðallega notuð til viðhaldsmeðferðar frekar en upphafsmeðferðar.
Einstofna mótefni hafa verið notuð til að meðhöndla DRESS. Þar á meðal eru Mepolizumab, Ralizumab og benazumab sem hindra interleukin-5 og viðtakaás þess, Janus kínasa hemlar (eins og tofacitinib) og einstofna mótefni gegn CD20 (eins og rituximab). Meðal þessara meðferða eru interleukin-5 lyf talin aðgengilegri, áhrifaríkari og öruggari upphafsmeðferð. Virknin gæti tengst snemmbúinni hækkun á interleukin-5 gildum í DRESS, sem venjulega er örvuð af lyfjasértækum T-frumum. Interleukin-5 er aðalstjórnandi eósínfíkla og ber ábyrgð á vexti þeirra, sérhæfingu, nýliðun, virkjun og lifun. Interleukin-5 lyf eru almennt notuð til að meðhöndla sjúklinga sem enn eru með eósínfíklafjöld eða líffærabilun eftir notkun altækra glúkókortikóíða.

Meðferðarlengd
Meðferð við DRESS þarf að vera mjög persónuleg og aðlagast hratt eftir sjúkdómsframvindu og svörun við meðferð. Sjúklingar með DRESS þurfa yfirleitt sjúkrahúsinnlögn og um það bil fjórðungur þessara tilfella þarfnast gjörgæslu. Meðan á sjúkrahúsvist stendur eru einkenni sjúklingsins metin daglega, ítarleg líkamsskoðun framkvæmd og rannsóknarniðurstöður fylgst reglulega með til að meta líffæraþátttöku og breytingar á eósínfíklum.
Eftir útskrift er vikulegt eftirfylgnimat enn nauðsynlegt til að fylgjast með breytingum á ástandi og aðlaga meðferðaráætlunina tímanlega. Bakslag getur komið fram sjálfkrafa við lækkun á skammti glúkókortikóíða eða eftir bata og getur komið fram sem eitt einkenni eða staðbundin meinsemd í líffæri, þannig að sjúklingar þurfa að vera undir langtíma og ítarlegu eftirliti.