fréttir

Lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð (NSCLC) er um 80%-85% af heildarfjölda lungnakrabbameina og skurðaðgerð til að fjarlægja það er áhrifaríkasta leiðin til róttækrar meðferðar á snemmbúnum NSCLC. Hins vegar, þar sem aðeins 15% fækkun endurkomu sjúkdómsins og 5% aukning á 5 ára lifun eftir krabbameinslyfjameðferð í kringum aðgerð, er mikil óuppfyllt klínísk þörf.

Ónæmismeðferð við NSCLC í kringum aðgerð er nýtt rannsóknarsvið á undanförnum árum og niðurstöður fjölda slembiröðuðra samanburðarrannsókna í 3. stigs hafa staðfest mikilvægi ónæmismeðferðar í kringum aðgerð.

Ónæmismeðferð fyrir sjúklinga með skurðtækt snemma stig lungnakrabbameins sem ekki er af smáfrumugerð (NSCLC) hefur náð miklum framförum á undanförnum árum og þessi meðferðarstefna lengir ekki aðeins lifun sjúklinga heldur bætir einnig lífsgæði og veitir áhrifaríka viðbót við hefðbundna skurðaðgerð.

Eftir því hvenær ónæmismeðferð er gefin eru þrjár meginaðferðir ónæmismeðferðar við meðferð skurðtæks NSCLC á snemmstigi:

1. Eingöngu ónæmismeðferð með nýmeðferð: Ónæmismeðferð er framkvæmd fyrir aðgerð til að minnka stærð æxlisins og draga úr hættu á endurkomu. Rannsóknin CheckMate 816 [1] sýndi að ónæmismeðferð ásamt krabbameinslyfjameðferð bætti verulega lifun án atvika (EFS) í nýmeðferðarfasanum samanborið við eina sér krabbameinslyfjameðferð. Að auki getur nýmeðferð með nýmeðferð einnig dregið úr endurkomutíðni og bætt heildarsvörunartíðni sjúklinga með meinafræðilega virkni (pCR), og þar með dregið úr líkum á endurkomu eftir aðgerð.
2. Ónæmismeðferð fyrir og eftir aðgerð (neoadjuvant + adjuvant): Í þessari meðferðaraðferð er ónæmismeðferð gefin fyrir og eftir aðgerð til að hámarka æxlishemjandi áhrif hennar og fjarlægja frekar lágmarks leifar af sjúkdómsskemmdum eftir aðgerð. Meginmarkmið þessarar meðferðarlíkans er að bæta langtíma lifun og lækningartíðni æxlissjúklinga með því að sameina ónæmismeðferð á neoadjuvant (fyrir aðgerð) og adjuvant (eftir aðgerð) stigum. Keykeynote 671 er dæmigert fyrir þessa líkan [2]. Sem eina slembiraðaða samanburðarrannsóknin (RCT) með jákvæðum endapunktum fyrir lifun án endurkomu (EFS) og heildarlifun (OS), mat hún virkni palizumabs ásamt krabbameinslyfjameðferð hjá sjúklingum með NSCLC á stigum III, III A og III B (N2) sem hægt var að fjarlægja í kringum aðgerð. Í samanburði við krabbameinslyfjameðferð eina sér lengdi pembrolizumab ásamt krabbameinslyfjameðferð miðgildi lifunar án endurkomu um 2,5 ár og minnkaði hættuna á framgangi sjúkdómsins, endurkomu eða dauða um 41%; KEYNOTE-671 var einnig fyrsta ónæmismeðferðarrannsóknin sem sýndi fram á heildarlifunarávinning (OS) hjá sjúklingum með skurðtækt NSCLC, með 28% minnkun á dánarhættu (HR, 0,72), sem er áfangi í nýmeðferð og viðbótarónæmismeðferð við skurðtæku NSCLC á snemmstigi.

3. Eingöngu viðbótarónæmismeðferð: Í þessari meðferð fengu sjúklingar ekki lyfjameðferð fyrir aðgerð og ónæmislyf voru notuð eftir aðgerð til að koma í veg fyrir endurkomu leifaræxla, sem hentar sjúklingum með mikla endurkomuhættu. IMpower010 rannsóknin mat virkni viðbótarmeðferðar með attilizumab eftir aðgerð samanborið við bestu mögulegu stuðningsmeðferð hjá sjúklingum með fullkomlega fjarlægt lungnakrabbamein af stigi IB til IIIA (AJCC 7. útgáfa) sem ekki er af smáfrumugerð [3]. Niðurstöðurnar sýndu að viðbótarmeðferð með attilizumab lengdi marktækt sjúkdómslausa lifun (DFS) hjá PD-L1 jákvæðum sjúklingum á stigi ⅱ til ⅢA. Að auki mat KEYNOTE-091/PEARLS rannsóknin áhrif pembrolizumabs sem viðbótarmeðferðar hjá fullkomlega fjarlægtum sjúklingum með NSCLC af stigi IB til IIIA [4]. Pabolizumab lengdist marktækt í heildarþýðinu (HR, 0,76), með miðgildi DFS 53,6 mánuði í Pabolizumab hópnum og 42 mánuði í lyfleysuhópnum. Í undirhópi sjúklinga með PD-L1 æxlishlutfallsstig (TPS) ≥50%, þótt sjúkdómsfrí sjúkdómur (DFS) hafi verið lengdur í pabolizumab hópnum, var munurinn á milli hópanna tveggja ekki tölfræðilega marktækur vegna tiltölulega lítils úrtaksstærðar og lengri eftirfylgni þurfti til að staðfesta.

Eftir því hvort ónæmismeðferð er notuð samhliða öðrum lyfjum eða meðferðarúrræðum og hvaða samsetningaraðferð er notuð, má skipta formeðferð og viðbótarónæmismeðferð í eftirfarandi þrjár meginaðferðir:

1. Einföld ónæmismeðferð: Þessi tegund meðferðar felur í sér rannsóknir eins og LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] og ANVIL [7], sem einkennast af notkun stakra ónæmislyfja sem (nýrrar) viðbótarmeðferðar.
2. Samsetning ónæmismeðferðar og krabbameinslyfjameðferðar: Meðal slíkra rannsókna eru KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] og IMpower030 [12]. Þessar rannsóknir skoðuðu áhrif þess að sameina ónæmismeðferð og krabbameinslyfjameðferð í kringum aðgerð.
3. Samsetning ónæmismeðferðar við aðrar meðferðaraðferðir: (1) Samsetning við önnur ónæmislyf: Til dæmis var frumudrepandi T eitilfrumutengd mótefnavaka 4 (CTLA-4) sameinuð í NEOSTAR prófinu [13], mótefni gegn eitilfrumuvirkjunargeni 3 (LAG-3) var sameinuð í NEO-Predict-Lung prófinu [14], og T frumu ónæmisglóbúlín og ITIM uppbyggingar voru sameinuð í SKYSCRAPER 15 prófinu. Rannsóknir eins og samsetning TIGIT mótefna [15] hafa aukið æxlishemjandi áhrif með samsetningu ónæmislyfja. (2) Samsetning geislameðferðar: til dæmis er dúvalíumab samsett með staðbundinni geislameðferð (SBRT) hannað til að auka meðferðaráhrif snemmbúins NSCLC [16]; (3) Samsetning við æðamyndandi lyf: Til dæmis kannaði EAST ENERGY rannsóknin [17] samverkandi áhrif ramúmabs samsettrar ónæmismeðferðar. Könnun á mörgum ónæmismeðferðaraðferðum sýnir að notkunarferli ónæmismeðferðar á tímabilinu fyrir aðgerð er enn ekki að fullu skilið. Þótt ónæmismeðferð ein og sér hafi sýnt jákvæða árangur í meðferð í kringum aðgerð, þá vonast vísindamenn til að auka enn frekar virkni ónæmismeðferðar með því að sameina krabbameinslyfjameðferð, geislameðferð, æðamyndunarhemjandi meðferð og aðra ónæmisstöðvunarhemla eins og CTLA-4, LAG-3 og TIGIT.

Engin niðurstaða er enn komin um bestu meðferðarform ónæmismeðferðar við skurðtæku snemmbúnu lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð, sérstaklega hvort ónæmismeðferð í kringum aðgerð sé borin saman við eina sér formeðferð og hvort viðbótarónæmismeðferð geti haft veruleg viðbótaráhrif. Enn vantar niðurstöður beinna samanburðarrannsókna.
Forde o.fl. notuðu könnunargreiningu með tilhneigingu til að líkja eftir áhrifum slembiröðuðra samanburðarrannsókna og aðlöguðu grunnlínu lýðfræði og sjúkdómseinkenni meðal mismunandi rannsóknarhópa til að draga úr ruglingsáhrifum þessara þátta, sem gerði niðurstöður CheckMate 816 [1] og CheckMate 77T [8] sambærilegri. Miðgildi eftirfylgnitíma var 29,5 mánuðir (CheckMate 816) og 33,3 mánuðir (CheckMate 77T), talið í sömu röð, sem gaf nægan eftirfylgnitíma til að fylgjast með EFS og öðrum lykilmælingum á virkni.
Í veginni greiningu var áhættuhlutfallið (HR) fyrir lifun án endurkomu sjúkdóms (EFS) 0,61 (95% öryggisbil, 0,39 til 0,97), sem bendir til 39% minni hættu á endurkomu eða dauða í hópnum sem fékk samsetta nabuliumab krabbameinslyfjameðferð í kringum aðgerð (CheckMate 77T meðferð) samanborið við hópinn sem fékk samsetta nabuliumab krabbameinslyfjameðferð fyrir aðgerð (CheckMate 816). Hópurinn sem fékk nebuliuzumab ásamt krabbameinslyfjameðferð í kringum aðgerð sýndi vægan ávinning hjá öllum sjúklingum á upphafsstigi og áhrifin voru meiri hjá sjúklingum með minna en 1% PD-L1 tjáningu í æxli (49% minnkun á hættu á endurkomu eða dauða). Að auki, hjá sjúklingum sem náðu ekki pCR, sýndi hópurinn sem fékk samsetta nabuliumab krabbameinslyfjameðferð í kringum aðgerð meiri ávinning af lifun án endurkomu sjúkdóms (35% minnkun á hættu á endurkomu eða dauða) en hópurinn sem fékk samsetta nabuliumab krabbameinslyfjameðferð fyrir aðgerð. Þessar niðurstöður benda til þess að ónæmismeðferðarlíkanið fyrir aðgerð sé gagnlegra en ónæmismeðferðarlíkanið eitt og sér, sérstaklega hjá sjúklingum með litla PD-L1 tjáningu og æxlisleifar eftir upphafsmeðferð.
Hins vegar hafa sumar óbeinar samanburðir (eins og safngreiningar) ekki sýnt fram á marktækan mun á lifun milli nýmeðferðar og ónæmismeðferðar í kringum aðgerð [18]. Safngreining byggð á gögnum frá einstökum sjúklingum leiddi í ljós að ónæmismeðferð í kringum aðgerð og nýmeðferð höfðu svipaðar niðurstöður á lifun án endurkomu sjúkdómsins (EFS) bæði í undirhópum með og án PCR hjá sjúklingum með skurðtækt NSCLC á snemmstigi [19]. Að auki er framlag viðbótarmeðferðarfasans, sérstaklega eftir að sjúklingar ná pCR, enn umdeilt atriði í klínískri rannsókn.
Nýlega ræddi ráðgjafarnefnd bandarísku matvæla- og lyfjaeftirlitsins (FDA) um krabbameinslyf þetta mál og lagði áherslu á að hlutverk viðbótarónæmismeðferðar væri enn óljóst [20]. Rætt var um að: (1) Erfitt sé að greina á milli áhrifa hvers meðferðarstigs: þar sem aðgerðaráætlunin samanstendur af tveimur áföngum, formeðferð og viðbótarmeðferð, er erfitt að ákvarða framlag hvers stigs til heildaráhrifanna, sem gerir það erfitt að ákvarða hvor áfanginn er mikilvægari eða hvort bæði stigin þurfi að fara fram samtímis; (2) Möguleiki á ofmeðferð: ef ónæmismeðferð er hluti af báðum meðferðarstigum getur það valdið því að sjúklingar fái ofmeðferð og aukið hættuna á aukaverkunum; (3) Aukin meðferðarbyrði: Viðbótarmeðferð í viðbótarmeðferðarstiginu getur leitt til meiri meðferðarbyrði fyrir sjúklinga, sérstaklega ef óvissa er um framlag hennar til heildaráhrifa. Til að bregðast við ofangreindri umræðu er þörf á strangari, slembirannsóknum til frekari staðfestingar í framtíðinni til að draga skýra niðurstöðu.