fréttir

Blönduð blóðfituhækkun einkennist af hækkuðu plasmagildi lágþéttni lípópróteina (LDL) og þríglýseríðríkra lípópróteina, sem leiðir til aukinnar hættu á æðakölkunarsjúkdómum í þessum sjúklingahópi.
ANGPTL3 hamlar lípóprótein lípasa og endósepíasa, sem og upptöku þríglýseríðríkra lípópróteina í lifur. Þeir sem bera óvirkjaða ANGPTL3 afbrigðið höfðu lægri gildi þríglýseríða, LDL kólesteróls, HDL kólesteróls og kólesteróls sem ekki er HDL, sem og minni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum vegna æðakölkunar. zodasiran er lítið truflandi RNA (RNAi) lyf sem beinist að tjáningu ANGPTL3 í lifur.

Blandaður blóðfituhækkun vísar til hækkaðs magns lágþéttni lípópróteins kólesteróls (LDL-C) og þríglýseríðríkra lípópróteina. Þríglýseríðrík lípóprótein (þar á meðal kílómíkrón, mjög lágþéttni lípóprótein (VLDL) og leifar af kólesteróli) gegna mikilvægu hlutverki í þróun æðakölkunarsjúkdóms. Engin áhrifarík meðferð er til við blandaðri blóðfituhækkun.
Þekkt er að Bates lækkar þríglýseríðmagn (TG) en lækkunin er takmörkuð. Á sama tíma hafa TG-lækkandi lyf, þar á meðal Bates (eins og eikósapentaenóediksýra o.s.frv.), engin marktæk áhrif á hættuna á æðakölkunarsjúkdómum af völdum hækkaðs kólesterólmagns. Þar að auki hafa fyrri rannsóknir á sjúklingum sem þegar taka statín sýnt að samsett TG-lækkandi lyf draga ekki úr hættu á hjarta- og æðasjúkdómum. Þessir þættir gera meðferð á blönduðum blóðfituhækkunum mjög erfiða.
ANGPTL3 (angíópóetínlíkt prótein 3) stjórnar efnaskiptum fituefna og lípópróteina, þar á meðal þríglýseríða og kólesteróls sem ekki er með háa þéttleika lípóprótein (HDL-kólesteról), með því að hindra afturkræfan hátt lípóprótein lípasa, endósepíasa og upptöku lifrarlípópróteina sem eru háð lágum þéttleika lípópróteinum (LDL) viðtaka. Komið hefur í ljós að óvirkjunarafbrigðið ANGPTL3 leiðir til aukinnar virkni lípóprótein lípasa og endósepíasa, sem aftur leiðir til lágs lípópróteinmagns í plasma í flestum tilfellum. Þar á meðal eru þríglýseríðrík lípóprótein (þ.e. kýlómíkrón, leifar kólesteróls, VLDL, meðalþéttleika lípóprótein [IDL]), LDL, háþéttleika lípóprótein (HDL), lípóprótein (a) og kólesterólþættir þeirra. Arfblendnir einstaklingar sem bera þetta afbrigði eru með um það bil 40% minni hættu á æðakölkun og engin neikvæð klínísk svipgerð hefur fundist. ANGPTL3 er tjáð í lifur og genaþöggunarmeðferðir sem miða á mRNA þess, þekkt sem lítil truflandi RNA (siRNA) lyf, eru efnileg blendingsmeðferð við of mikilli fituhækkun.
Þann 12. september 2024 birti New England Journal of Medicine (NEJM) ARCHES 2 rannsókn sem staðfesti að siRNA lyfið zodasiran lækkaði verulega þríglýseríðgildi hjá sjúklingum með blandaða blóðfituhækkun [1]. ARCHES-2 er tvíblind, lyfleysustýrð, könnunarrannsókn á stigi 2b með skammtabilsgreiningu. Alls voru 204 sjúklingar með blandaða blóðfituhækkun (fastandi þríglýseríðgildi 150-499 mg/dl, LDL-kólesterólgildi ³70 mg/dl eða gildi sem ekki eru HDL-kólesteról ³100 mg/dl) teknir inn í rannsóknina. Þeim var skipt í hóp sem fékk 50 mg af zodasiran, 100 mg hóp, 200 mg hóp og samanburðarhóp sem fékk lyfleysu. Sjúklingar fengu sprautur undir húð í 1. og 12. viku og fengu eftirfylgnifyrirbyggjandi meðferð þar til í 36. viku.
Aðalendapunkturinn var prósentubreyting á þríglýseríðum frá grunnlínu til 24. viku. Rannsóknin leiddi í ljós að eftir 24 vikur höfðu þríglýseríðgildi í zodasiran hópnum lækkað marktækt á skammtaháðan hátt (tríglýseríðgildi í hverjum skammtahópi lækkuðu um 51, 57 og 63 prósentustig, samanborið við lyfleysuhópinn) (P < 0,001 fyrir alla samanburði). ANGPTL3 lækkaði einnig um 54 prósentustig, 70 prósentustig og 74 prósentustig, talið í sömu röð. Gildi annarra en HDL-kólesteróls lækkuðu um 29 prósentustig, 29 prósentustig og 36 prósentustig, gildi apólípópróteins B lækkuðu um 19 prósentustig, 15 prósentustig og 22 prósentustig, og gildi LDL-kólesteróls lækkuðu um 16 prósentustig, 14 prósentustig og 20 prósentustig, talið í sömu röð, og þessar niðurstöður héldust þar til í 36. viku. Í 24. viku var zodasiran...
Hjá 88% sjúklinga í 200 mg hópnum hafði þríglýseríð á fastandi maga lækkað niður fyrir eðlileg mörk.

Rauðar örvar á dögum 1 og 12 gefa til kynna gjöf zodasirans eða lyfleysu.

Fastandi þríglýseríðgildi lækkuðu í eðlilegt horf í 24. viku (150
mg/dl eða minna)
Hver súla táknar einn sjúkling.

Í rannsókninni kom einnig fram að zotasiran var öruggt í öllum skammtahópum, þar sem aðeins 2 sjúklingar hættu þátttöku í rannsókninni vegna aukaverkana (1 í lyfleysuhópnum og 1 í 100 mg zotasiran hópnum). Allar alvarlegar aukaverkanir í zotasiran hópnum gengu til baka fyrir lok rannsóknarinnar og eitt dauðsfall varð í lyfleysuhópnum. Eina aukaverkunin sem vakti áhyggjur var hækkun á HBA1c í 200 mg zotasiran hópnum samanborið við lyfleysu (meðalbreyting frá upphafsgildi til 24. viku [±staðalfrávik], 0,38±0,66% á móti -0,03±0,88% hjá sjúklingum með fyrirliggjandi sykursýki). Sjúklingar án sykursýki voru 0,12±0,19% á móti -0,03±0,19%).
Einkum voru næstum allir sjúklingar í rannsókninni (96%) meðhöndlaðir með statínum (37% af þeim voru stórskammta statín), 1% voru meðhöndlaðir með próteinbreytandi ensími subtilýsín 9 hemli (PCSK9i) og 21% voru meðhöndlaðir með fíbrötum. Því náði viðbót zodasirans, á grundvelli núverandi hefðbundinnar meðferðaráætlunar, samt sem áður töluverðum fitulækkandi áhrifum, sem veitir nýja meðferðaráætlun fyrir blandaða blóðfituhækkun í framtíðinni.
Í 24. viku lækkaði hámarksskammtur, 200 mg, af zotasiran í rannsókninni leifar af kólesteróli um 34,4 mg/dl samanborið við lyfleysu. Samkvæmt núverandi líkönum er gert ráð fyrir að þessi lækkun dragi úr alvarlegum aukaverkunum á hjarta um 20 prósent. Zodasiran hefur möguleika á að vera notað sem einlyfjameðferð fyrir öll lípópróteinþætti til að draga úr hættu á hjarta- og æðasjúkdómum hjá sjúklingum. Frekari rannsóknir eru því nauðsynlegar til að ákvarða möguleika þessa lyfs til að draga úr hættu á æðakölkunarsjúkdómum.
Í 2b-stigs tvíblindri, slembiraðaðri, lyfleysustýrðri MUIR-rannsókn, sem birt var samtímis í NEJM, var notað annað siRNA lyf, plozasiran, til að meðhöndla blandaða blóðfituhækkun [2]. plozasiran er hannað til að draga úr tjáningu APOC3, gensins sem umritar apolipoprotein C3 (APOC3), sem stjórnar efnaskiptum þríglýseríða, í lifur og þar með lækka þríglýseríða og leifar af kólesteróli. Lækkanirnar á þríglýseríðum og leifar af kólesteróli sem komu fram í rannsókninni voru svipaðar og þær sem komu fram í ARCHES-2 rannsókninni. Því er talið að hjá sjúklingum með blandaða blóðfituhækkun hafi lyfin tvö svipuð áhrif á að lækka magn þríglýseríðríks lípópróteins og leifar af kólesteróli.
Niðurstöður tveggja siRNA rannsókna sýna að þetta er mjög efnilegur flokkur lyfja sem mun færa nýja möguleika í meðferð blandaðrar blóðfituhækkunar og bæta hjarta- og æðasjúkdóma hjá sjúklingum.