fréttir

Starfið við að búa til bóluefni er oft lýst sem vanþakklátu starfi. Eins og Bill Foege, einn fremsti lýðheilsulæknir heims, sagði: „Enginn mun þakka þér fyrir að bjarga þeim frá sjúkdómi sem þeir vissu aldrei að þeir hefðu.“

En læknar í lýðheilsu halda því fram að arðsemi fjárfestingarinnar sé afar mikil vegna þess að bóluefni koma í veg fyrir dauða og fötlun, sérstaklega hjá börnum. Hvers vegna erum við þá ekki að búa til bóluefni gegn fleiri sjúkdómum sem hægt er að koma í veg fyrir með bólusetningu? Ástæðan er sú að bóluefni verða að vera áhrifarík og örugg svo hægt sé að nota þau á heilbrigðu fólki, sem gerir þróunarferlið bóluefnis langt og erfitt.

Fyrir árið 2020 var meðaltíminn frá upphaflegri hugmynd til leyfisveitingar bóluefna 10 til 15 ár, en stysti tíminn var fjögur ár (bóluefni gegn hettusótt). Þróun COVID-19 bóluefnis á 11 mánuðum er því ótrúlegt afrek, sem er mögulegt vegna áralangra grundvallarrannsókna á nýjum bóluefnisgrunnum, þar á meðal mRNA. Meðal þeirra er framlag Drew Weissman og Dr. Katalin Kariko, handhafa Lasker klínískra læknisfræðilegra rannsóknarverðlauna árið 2021, sérstaklega mikilvægt.

Meginreglan á bak við kjarnsýrubóluefni á rætur sínar að rekja til lögmáls Watsons og Cricks um að DNA sé umritað í mRNA og mRNA þýtt í prótín. Fyrir næstum 30 árum var sýnt fram á að með því að koma DNA eða mRNA inn í frumu eða hvaða lifandi lífveru sem er myndi það tjá prótín sem ákvörðuð voru af kjarnsýruröð. Stuttu síðar var hugmyndin um kjarnsýrubóluefni staðfest eftir að sýnt var fram á að prótín sem tjáð voru með utanaðkomandi DNA örva verndandi ónæmissvörun. Hins vegar hefur raunveruleg notkun DNA-bóluefna verið takmörkuð, fyrst vegna öryggisáhyggna sem tengjast því að samþætta DNA í erfðamengi mannsins og síðar vegna erfiðleika við að auka skilvirka afhendingu DNA inn í kjarnann.

Hins vegar virðist mRNA, þótt það sé viðkvæmt fyrir vatnsrofi, vera auðveldara að meðhöndla þar sem mRNA virkar innan umfrymisins og þarf því ekki að flytja kjarnsýrur inn í kjarnann. Áratuga grunnrannsóknir Weissman og Kariko, fyrst í eigin rannsóknarstofu og síðar eftir að tvö líftæknifyrirtæki (Moderna og BioNTech) fengu leyfi fyrir því, leiddu til þess að mRNA bóluefni varð að veruleika. Hver var lykillinn að velgengni þeirra?

Þeir yfirstígðu nokkrar hindranir. mRNA er þekkt af mynsturgreiningarviðtökum meðfædds ónæmiskerfisins (Mynd 1), þar á meðal meðlimum Toll-líkra viðtaka (TLR3 og TLR7/8, sem nema tvíþátta og einþátta RNA, talið í sömu röð) og retínóínsýra örvar gen I próteinferlið (RIG-1), sem aftur veldur bólgu og frumudauða (RIG-1 er mynsturgreiningarviðtaki í umfrymi, þekkir stutt tvíþátta RNA og virkjar interferón af tegund I, og þar með virkjar það aðlögunarhæfa ónæmiskerfið). Þannig getur inndæling mRNA í dýr valdið losti, sem bendir til þess að magn mRNA sem hægt er að nota í mönnum gæti verið takmarkað til að forðast óásættanlegar aukaverkanir.

Til að kanna leiðir til að draga úr bólgu, lögðu Weissman og Kariko áherslu á að skilja hvernig mynsturgreiningarviðtakar greina á milli RNA sem kemur frá sýklum og þeirra eigin RNA. Þau komust að því að mörg innanfrumu-RNA, eins og rík ríbósóm-RNA, voru mjög breytt og veltu fyrir sér hvort þessar breytingar hefðu gert þeirra eigin RNA kleift að sleppa við ónæmisgreiningu.

Lykilbylting varð þegar Weissman og Kariko sýndu fram á að breyting á mRNA með pseudouridine í stað ouridine dró úr ónæmisvirkjun en hélt samt getu sinni til að umrita prótein. Þessi breyting eykur próteinframleiðslu, allt að 1.000 sinnum meiri en óbreytt mRNA, vegna þess að breytta mRNA sleppur undan því að prótein kínasa R (skynjari sem þekkir RNA og fosfórýlerar síðan og virkjar þýðingarþáttinn eIF-2α, og stöðvar þannig próteinþýðingu) sé þekkt. Breytt mRNA með pseudouridine er burðarás leyfisbundinna mRNA bóluefna sem Moderna og Pfizer-Biontech þróuðu.

Síðasta byltingin var að ákvarða bestu leiðina til að pakka mRNA án vatnsrofs og bestu leiðina til að koma því inn í umfrymið. Fjölmargar mRNA samsetningar hafa verið prófaðar í ýmsum bóluefnum gegn öðrum veirum. Árið 2017 sýndu klínískar niðurstöður úr slíkum rannsóknum að innlimun og afhending mRNA bóluefna með lípíðnanóögnum jók ónæmissvörun en viðhélt samt viðráðanlegu öryggisprófíl.

Stuðningsrannsóknir á dýrum hafa sýnt að lípíðnanóagnir miða á mótefnavaka-framsetningarfrumur í frárennandi eitlum og aðstoða við svörunina með því að örva virkjun ákveðinna gerða af follikúlum CD4 hjálpar-T frumum. Þessar T frumur geta aukið mótefnaframleiðslu, fjölda langlífra plasmafrumna og umfang þroskaðra B-frumnaviðbragða. Bæði þau tvö mRNA COVID-19 bóluefni sem nú eru með leyfi nota lípíðnanóagnaformúlur.

Sem betur fer voru þessar framfarir í grunnrannsóknum gerðar fyrir heimsfaraldurinn, sem gerði lyfjafyrirtækjum kleift að byggja á velgengni sinni. mRNA bóluefni eru örugg, áhrifarík og fjöldaframleidd. Meira en 1 milljarður skammta af mRNA bóluefni hafa verið gefnir og að auka framleiðslu í 2-4 milljarða skammta á árunum 2021 og 2022 verður lykilatriði í hnattrænni baráttu gegn COVID-19. Því miður er verulegur ójöfnuður í aðgengi að þessum lífsnauðsynlegu verkfærum, þar sem mRNA bóluefni eru nú aðallega gefin í hátekjulöndum. Og þar til bóluefnisframleiðsla nær hámarki mun ójöfnuður halda áfram.

Í víðara samhengi lofar mRNA nýjum upphafi á sviði bólusetningarfræði og gefur okkur tækifæri til að koma í veg fyrir aðra smitsjúkdóma, svo sem með því að bæta inflúensubóluefni og þróa bóluefni gegn sjúkdómum eins og malaríu, HIV og berklum sem drepa fjölda sjúklinga og eru tiltölulega árangurslaus með hefðbundnum aðferðum. Sjúkdómar eins og krabbamein, sem áður voru taldir erfiðir viðureignar vegna lítillar líkinda á þróun bóluefnis og þörfarinnar fyrir sérsniðin bóluefni, geta nú komið til greina við þróun bóluefna. mRNA snýst ekki bara um bóluefni. Milljarðar skammtar af mRNA sem við höfum sprautað sjúklingum til þessa hafa sannað öryggi sitt og rutt brautina fyrir aðrar RNA meðferðir eins og próteinuppbót, RNA truflun og CRISPR-Cas (reglulegir klasar af stuttum palindromic endurtekningum með millibili og tengdum Cas endonucrenösum) genabreytingar. RNA byltingin var rétt að byrja.

Vísindaleg afrek Weissman og Kariko hafa bjargað milljónum mannslífa og ferill Kariko er áhrifamikill, ekki vegna þess að hann sé einstakur heldur vegna þess að hann er alheimslegur. Hún var alþýðukona frá Austur-Evrópulandi og flutti til Bandaríkjanna til að elta vísindadrauma sína, en átti í erfiðleikum með fastráðningarkerfið í Bandaríkjunum, áralanga ótrygga rannsóknarfjármögnun og lækkun í stöðu. Hún samþykkti jafnvel að taka launalækkun til að halda rannsóknarstofunni gangandi og halda áfram rannsóknum sínum. Vísindaferðalagi Kariko hefur verið erfitt, sem margar konur, innflytjendur og minnihlutahópar sem starfa í fræðasamfélaginu þekkja. Ef þú hefur einhvern tíma verið svo heppin að hitta Dr. Kariko, þá er hún dæmigerð fyrir auðmýkt; það gætu verið erfiðleikar fortíðar hennar sem halda henni á jörðinni.

Dugnaður og miklir afrek Weissman og Kariko endurspegla alla þætti vísindaferlisins. Engin skref, engar mílur. Verk þeirra er langt og erfitt og krefst þrautseigju, visku og framtíðarsýnar. Þó að við megum ekki gleyma því að margir um allan heim hafa enn ekki aðgang að bóluefnum, þá erum við sem erum svo heppin að vera bólusett gegn COVID-19 þakklát fyrir verndandi ávinning bóluefna. Til hamingju með framúrskarandi vinnu sína til tveggja grunnvísindamanna sem hafa gert mRNA bóluefni að veruleika. Ég sameinast mörgum öðrum í að votta þeim óendanlega þakklæti mitt.