fréttir

Í dag er kínverskt sjálfþróað lyf með samanburðarhópi fyrir smásameindir, Zenotevir, komið á markað. NEJM>. Þessi rannsókn, sem birt var eftir að COVID-19 faraldrinum lauk og faraldurinn er kominn í nýtt eðlilegt faraldursstig, sýnir fram á flókið klínískt rannsóknarferli lyfsins sem hleypt var af stokkunum á meðan faraldurinn stóð yfir og veitir góða reynslu fyrir neyðarviðurkenningu vegna síðari uppkomu nýrra smitsjúkdóma.

Sjúkdómssvið af völdum öndunarfærasýkinga af veiru er breitt, þar á meðal einkennalaus sýking, einkennalaus sýking (væg til miðlungsmikil tilfelli án sjúkrahúsinnlagnar), alvarleg sýking (sem krefst sjúkrahúsinnlagnar) og dauði. Það væri gott ef hægt væri að taka þessar klínísku athugunarvíddir með í klínískri rannsókn til að meta ávinning veirulyfja, en fyrir stofn sem er að minnka eituráhrifin í gegnum heimsfaraldur er mikilvægt að velja aðal klíníska áherslu og meta hlutlægt virkni veirulyfsins.

Tilgangur rannsókna á veirulyfjum má gróflega skipta í að draga úr dánartíðni, stuðla að bata alvarlegra sjúkdóma, draga úr alvarlegum sjúkdómum, stytta einkenni og koma í veg fyrir smit. Á mismunandi stigum faraldursins eru valin klínísk endapunktar oft mjög mismunandi. Eins og er hefur ekkert veirulyf gegn Covid-19 reynst jákvætt í að draga úr dánartíðni og stuðla að alvarlegri bata.

Fyrir veirulyf við COVID-19 sýkingu voru framkvæmdar klínískar rannsóknir með Nematavir/Ritonavir, talið í sömu röð. Markmiðin þrjú voru að draga úr alvarlegum sjúkdómum, stytta einkenni og koma í veg fyrir sýkingu. Aðeins með EPIC-HR var sýnt fram á að nematavir/ritonavir dró úr alvarlegum sjúkdómum og engar jákvæðar niðurstöður fengust fyrir síðarnefndu tvo endapunktana.

Með umbreytingu COVID-19 faraldursstofnsins í omíkron og verulegri aukningu á bólusetningarhlutfalli hefur tíðni þyngdartilfærslu í áhættuhópum minnkað verulega og erfitt er að fá jákvæðar niðurstöður með því að nota svipaða rannsóknarhönnun og EPIC-HR með þyngdartilfærslu sem endapunkt. Til dæmis hefur NEJM birt samanburðarrannsókn á VV116 samanborið við Nematavir/Ritonavir [2] sem sýnir að hið fyrra er ekki verra en hið síðara hvað varðar tíma til viðvarandi klínísks bata hjá fullorðnum með væga til miðlungsmikla Covid-19 sem eru í hættu á versnun. Hins vegar notaði fyrsta klíníska rannsóknin á VV116 þyngdarbreytingu sem endapunkt rannsóknarinnar og með hraðri þróun faraldursins var erfitt að fylgjast með væntanlegum fjölda atvika. Þessar rannsóknir benda til þess að hvernig á að meta klíníska virkni nýs lyfs og hvaða aðalendapunkt ætti að nota sem viðmið fyrir virknimat hafi orðið mikilvæg klínísk rannsóknarvandamál þegar kemur að hraðri þróun sjúkdómsins, sérstaklega hraðri lækkun á þyngdarbreytingarhlutfalli.

Nematavir/Ritonavir EPIC-SR rannsóknin, sem tók 14 COVID-19 einkenni og notaði tímann þegar einkenni hurfu sem endapunkt, skilaði einnig neikvæðum niðurstöðum. Við getum sett fram þrjár tilgátur: 1. Virknisviðmiðin eru áreiðanleg, sem þýðir að nematavir er árangurslaust við að bæta klínísk einkenni COVID-19; 2. Lyfin eru áhrifarík en virknistaðlarnir eru óáreiðanlegir; 3. Virkniviðmiðin eru ekki áreiðanleg og lyfið er einnig árangurslaust við þessa ábendingu.

Þegar sjálfstæð, nýstárleg veirulyf Kína gegn Covid-19 færast úr rannsóknarstofunni yfir í klínískar rannsóknir stöndum við frammi fyrir mikilvægu vandamáli – skorti á viðmiðum um mat á klínískri virkni. Það er vel þekkt að allir lykilþættir hönnunar klínískra rannsókna eru réttir og það er hægt að sanna virkni lyfs. Hvernig á að hugsa um þessar neikvæðu niðurstöður ræður því hvort sjálfstæð, nýstárleg lyf Kína geti náð árangri.

Ef tíminn þegar einkenni Covid-19 hverfa er ekki hentugur endapunktur til að meta lyf gegn SARS-CoV-2, þýðir það að sjálfstæð nýstárleg lyf Kína geta aðeins haldið áfram að meta og minnka þyngdina til að sanna virkni þeirra, og þessi rannsóknar- og þróunarleið verður lokið eftir að heimsfaraldurinn lýkur hratt alþjóðlegri smitun og hjarðónæmi hefur smám saman myndast. Gluggatíminn til að ná klínískum rannsóknarmarkmiðum með létt þyngd sem aðalendapunkt er að lokast.

Þann 18. janúar 2023 birtist í New England Journal of Medicine (NEJM) [3] klínísk rannsókn á meðferð við vægri til miðlungsmikilli nýrri kórónaveirusýkingu með Cenotevir, sem Cao Bin o.fl. framkvæmdu. Rannsóknir þeirra sýna fram á visku í því hvernig hægt er að vinna bug á skorti á viðmiðum til að meta virkni COVID-19 veirulyfja í klínískum rannsóknum.

Þessi klíníska rannsókn, skráð á clinicaltrials.gov þann 8. ágúst 2021 (NCT05506176), er fyrsta klíníska stigs samanburðarrannsóknin með lyfleysu á nýstárlegu lyfi gegn COVID-19 frá Kína. Í þessari tvíblindu, slembiraðaðri stigs samanburðarrannsókn með lyfleysu, í 2.-3. stigi, voru sjúklingar með vægt til miðlungsmikið COVID-19 innan 3 daga frá upphafi sjúkdóms slembivaldir 1:1 í annaðhvort senotovir/ritonavir til inntöku (750 mg/100 mg) tvisvar á dag eða lyfleysu í 5 daga. Aðalendapunktur virkni var lengd viðvarandi bata 11 grunneinkenna, þ.e. bati einkenna varði í 2 daga án þess að bati kæmi til baka.

Í þessari grein getum við fundið nýjan endapunkt fyrir „11 kjarnaeinkenni“ vægs sjúkdóms. Rannsakendurnir notuðu ekki 14 COVID-19 einkenni úr klínísku rannsókninni EPIC-SR, né heldur notuðu þeir þyngdarflutning sem aðalendapunkt.

Alls voru 1208 sjúklingar skráðir í rannsóknina, þar af voru 603 settir í hópinn sem fékk senotevir og 605 í hópinn sem fékk lyfleysu. Niðurstöður rannsóknarinnar sýndu að hjá sjúklingum með MIT-1 greiningu sem fengu lyfjameðferð innan 72 klukkustunda frá upphafi sjúkdóms, var tíminn þar til COVID-19 einkenni hurfu í senotevir hópnum marktækt styttri en í lyfleysuhópnum (180,1 klukkustund [95% öryggisbil, 162,1-201,6] samanborið við 216,0 klukkustundir [95% öryggisbil, 203,4-228,1]; miðgildi mismunar, −35,8 klukkustundir [95% öryggisbil, −60,1 til −12,4]; P=0,006). Á 5. degi skráningar var minnkun veirumagns frá upphafsgildi meiri í senotevir hópnum en í lyfleysuhópnum (meðalmunur [±SE], −1,51±0,14 log10 eintök/ml; 95% öryggisbil, −1,79 til −1,24). Að auki bentu niðurstöður rannsóknarinnar, bæði hvað varðar alla aukaendapunkta og undirhópagreiningu, til þess að zenotevir gæti stytt einkenni hjá sjúklingum með COVID-19. Þessar niðurstöður benda fullkomlega til þess að cenotevir hafi verulegan ávinning við þessa ábendingu.

Það sem er mjög verðmætt við þessa rannsókn er að hún notar nýtt viðmið til að meta virkni. Við sjáum af viðhenginu með greininni að höfundarnir eyddu töluverðum tíma í að sýna fram á áreiðanleika þessa virknimarkmiðs, þar á meðal samræmi endurtekinna mælinga á 11 kjarnaeinkennum og tengsl þess við 14 einkenni. Viðkvæmir hópar, sérstaklega þeir sem eru með undirliggjandi sjúkdóma og þeir sem eru of feitir, njóta góðs af rannsókninni. Þetta staðfestir áreiðanleika rannsóknarinnar frá mörgum sjónarhornum og bendir einnig til þess að Cenotevir hefur færst frá rannsóknargildi yfir í klínískt gildi. Birting niðurstaðna þessarar rannsóknar gerir okkur kleift að sjá árangur kínverskra vísindamanna við að leysa á skapandi hátt alþjóðlega viðurkennd vandamál. Með þróun nýstárlegra lyfja í okkar landi munum við óhjákvæmilega standa frammi fyrir fleiri svipuðum vandamálum við hönnun klínískra rannsókna sem þarf að leysa í framtíðinni.