fréttir

Ónæmismeðferð hefur leitt til byltingarkenndra breytinga í meðferð illkynja æxla, en það eru enn sumir sjúklingar sem geta ekki notið góðs af henni. Því er brýn þörf á viðeigandi lífmerkjum í klínískum tilgangi til að spá fyrir um virkni ónæmismeðferðar, til að hámarka virkni og forðast óþarfa eiturverkanir.

FDA-samþykkt lífmerki

PD-L1 tjáning. Mat á PD-L1 tjáningarstigum með ónæmisvefjaefnafræði (IHC) gefur æxlishlutfallsstig (TPS), sem er hlutfall æxlisfrumna sem eru að hluta eða öllu leyti himnulitaðar af hvaða styrkleika sem er í lifandi æxlisfrumum. Í klínískum rannsóknum þjónar þetta próf sem viðbótargreiningarpróf við meðferð á langt gengnu lungnakrabbameini sem er ekki af smáfrumugerð (NSCLC) með pembrolizumab. Ef TPS sýnisins er ≥ 1% er PD-L1 tjáning skoðuð; TPS ≥ 50% gefur til kynna mikla tjáningu PD-L1. Í upphaflegu 1. stigs rannsókninni (KEYNOTE-001) var svörunarhlutfall sjúklinga í PD-L1 TPS> 50% undirhópnum sem notaði pembrolizumab 45,2%, en óháð TPS var svörunarhlutfall allra sjúklinga sem fengu þessa meðferð með ónæmiseftirlitshemli (ICI) 19,4%. Í síðari stigs 2/3 rannsókninni (KEYNOTE-024) voru sjúklingar með PD-L1 TPS >50% slembivaldir til að fá pembrolizumab og hefðbundna krabbameinslyfjameðferð og niðurstöðurnar sýndu marktæka aukningu á heildarlifun (OS) hjá sjúklingum sem fengu pembrolizumab meðferð.

Hins vegar er notkun PD-L1 til að spá fyrir um ICI-svörun takmörkuð af ýmsum þáttum. Í fyrsta lagi er kjörþröskuldurinn fyrir mismunandi gerðir krabbameins mismunandi. Til dæmis er hægt að nota pabolizumab þegar PD-L1 tjáning æxlis sjúklinga með magakrabbamein, vélinda, þvagblöðrukrabbamein og lungnakrabbamein er 1%, 10% og 50% í sömu röð. Í öðru lagi er mat á frumuhópi PD-L1-tjáningar mismunandi eftir tegund krabbameins. Til dæmis gæti meðferð við endurkomnu eða meinvörpuðu flöguþekjukrabbameini í höfði og hálsi valið að nota aðra FDA-samþykkta prófunaraðferð, Comprehensive Positive Score (CPS). Í þriðja lagi er nánast engin fylgni milli PD-L1 tjáningar í ýmsum krabbameinum og ICI-svörunar, sem bendir til þess að æxlisbakgrunnur geti verið lykilþáttur í að spá fyrir um ICI-lífmerki. Til dæmis, samkvæmt niðurstöðum CheckMate-067 prófsins, er neikvætt spágildi PD-L1 tjáningar í sortuæxli aðeins 45%. Að lokum hafa fjölmargar rannsóknir leitt í ljós að PD-L1 tjáning er ósamræmi í mismunandi æxlisbreytingum hjá einum sjúklingi, jafnvel innan sama æxlis. Í stuttu máli, þó að upphaflegar klínískar rannsóknir á NSCLC hafi hvatt til rannsókna á PD-L1 tjáningu sem mögulegum spámerki, er klínískt notagildi hennar í mismunandi gerðum krabbameins enn óljóst.

Stökkbreytingabyrði í æxli. Stökkbreytingabyrði í æxli (Tumor Mutation Burden, TMB) hefur verið notuð sem valkostur við ónæmissvörun æxla. Samkvæmt niðurstöðum klínískra rannsókna á KEYNOTE-158, af þeim 10 gerðum langt genginna fastra æxla sem meðhöndlaðar voru með pembrolizumab, höfðu sjúklingar með að minnsta kosti 10 stökkbreytingar á megabasa (há TMB) hærri svörunartíðni en þeir sem voru með lágt TMB. Það er vert að taka fram að í þessari rannsókn var TMB spádómur um PFS, en það gat ekki spáð fyrir um heildarlifun.

Viðbrögð ónæmismeðferðarinnar eru aðallega knúin áfram af því að T-frumur þekkja ný mótefnavaka. Ónæmissvörun sem tengist hærra TMB fer einnig eftir ýmsum þáttum, þar á meðal æxlisnýmótefnavaka sem æxlið sýnir; ónæmiskerfið þekkir æxlisnýmótefnavaka; hæfni hýsilsins til að hefja mótefnavakasértæk svör. Til dæmis benda gögn til þess að æxli með mesta íferð sumra ónæmisfrumna geti í raun haft klónafjölgun í hömlunarstýrandi T-frumum (Treg). Að auki getur umfang TMB verið frábrugðið möguleikum TMBnýmótefnavaka, þar sem nákvæm staðsetning stökkbreytingarinnar gegnir einnig mikilvægu hlutverki; Stökkbreytingar sem miðla mismunandi leiðum mótefnavakakynningar geta haft áhrif á kynningu (eða ekki kynningu) nýrra mótefnavaka fyrir ónæmiskerfinu, sem bendir til þess að innri og ónæmisfræðilegir eiginleikar æxlisins verði að vera samræmdir til að framleiða bestu mögulegu ICI svörun.

Eins og er er TMB mælt með næstu kynslóðar raðgreiningu (NGS), sem getur verið mismunandi eftir stofnunum (innanhúss) eða viðskiptapöllum sem notaðir eru. NGS felur í sér heildarerfðamengisraðgreiningu (WES), heildarerfðamengisraðgreiningu og markvissa raðgreiningu, sem hægt er að fá úr æxlisvef og blóðrásaræxlis-DNA (ctDNA). Það er vert að taka fram að mismunandi gerðir æxla hafa fjölbreytt úrval af TMB, þar sem ónæmisvakandi æxli eins og sortuæxli, NSCLC og flöguþekjukrabbamein hafa hæstu TMB gildin. Á sama hátt hafa greiningaraðferðir sem hannaðar eru fyrir mismunandi æxlisgerðir mismunandi skilgreiningar á TMB þröskuldsgildum. Í rannsóknum á NSCLC, sortuæxli, þvagfærakrabbameini og smáfrumukrabbameini í lungum nota þessar greiningaraðferðir mismunandi greiningaraðferðir (eins og WES eða PCR greiningu fyrir ákveðinn fjölda skyldra gena) og þröskulda (TMB hátt eða TMB lágt).

Örgervihnettir eru mjög óstöðugir. Örgervihnettir með mikilli óstöðugleika (MSI-H), sem er fjölþætt krabbameinsmarker fyrir ICI-svörun, hafa framúrskarandi árangur í að spá fyrir um virkni ICI í ýmsum krabbameinum. MSI-H er afleiðing af viðgerðargöllum í mismatch repair (dMMR), sem leiðir til mikillar stökkbreytingatíðni, sérstaklega í örgervihnettissvæðum, sem leiðir til framleiðslu á fjölda nýrra mótefnavaka og að lokum kallar fram klónískt ónæmissvörun. Vegna mikillar stökkbreytingabyrði af völdum dMMR, má líta á MSI-H æxli sem tegund æxla með mikla stökkbreytingabyrði (TMB). Byggt á niðurstöðum klínískra rannsókna á KEYNOTE-164 og KEYNOTE-158, hefur FDA samþykkt pembrolizumab til meðferðar á MSI-H eða dMMR æxlum. Þetta er eitt af fyrstu lyfjunum við fjölþættum krabbameinum sem FDA hefur samþykkt sem byggir á æxlislíffræði frekar en vefjafræði.

Þrátt fyrir mikinn árangur eru einnig atriði sem þarf að hafa í huga þegar MSI stöðu er notuð. Til dæmis sýna allt að 50% sjúklinga með dMMR ristilkrabbamein engin svörun við ICI meðferð, sem undirstrikar mikilvægi annarra eiginleika við að spá fyrir um svörun. Aðrir eðlislægir eiginleikar æxla sem ekki er hægt að meta með núverandi greiningarkerfum gætu verið meðvirkandi þættir. Til dæmis hafa borist tilkynningar um að sjúklingar með stökkbreytingar í genum sem umrita mikilvægar hvataeiningar pólýmerasa delta (POLD) eða pólýmerasa ε (POLE) í DNA svæðinu skortir afritunartryggð og sýni „ofurstökkbreytingu“ svipgerð í æxlum sínum. Sum þessara æxla hafa verulega aukið óstöðugleika í örgervihnatta (tilheyra því MSI-H), en mismatch repair prótein skortir ekki (því ekki dMMR).

Auk þess, líkt og TMB, verður MSI-H einnig fyrir áhrifum af nýjum mótefnavakagerðum sem myndast vegna óstöðugleika örgervihnatta, þekkingar hýsilsins á nýjum mótefnavakagerðum og svörunar ónæmiskerfisins. Jafnvel í æxlum af gerðinni MSI-H hefur fjöldi stökkbreytinga af einni kirni verið greindur sem farþegastökkbreytingar (ekki drifstökkbreytingar). Því er ekki nóg að reiða sig eingöngu á fjölda örgervihnatta sem greindar eru í æxlinu; Raunveruleg tegund stökkbreytingarinnar (greind með sérstökum stökkbreytingasniðum) getur bætt spágildi þessa lífmerkis. Auk þess tilheyrir aðeins lítill hluti krabbameinssjúklinga MSI-H æxli, sem bendir til núverandi þörf fyrir víðtækari notkunarmerkja. Því er mikilvægt rannsóknarsvið að bera kennsl á aðra árangursríka lífmerki til að spá fyrir um virkni og leiðbeina meðferð sjúklinga.

Rannsóknir á lífmerkjum sem byggjast á skipulagi

Þar sem verkunarháttur ICI er að snúa við bælingu ónæmisfrumna frekar en að beina beint að innri ferlum æxlisfrumna, ættu frekari rannsóknir að einbeita sér að því að greina kerfisbundið æxlisvaxtarumhverfi og samspil æxlisfrumna og ónæmisfrumna, sem gæti hjálpað til við að skýra þá þætti sem hafa áhrif á svörun ICI. Margir rannsóknarhópar hafa rannsakað æxlis- eða ónæmiseiginleika tiltekinna vefjagerða, svo sem stökkbreytingareinkenni æxlis- og ónæmisgena, skort á mótefnaframsetningu æxlisvaka eða fjölfrumuónæmismiðstöðvar eða -samstæður (eins og þríþætt eitlafrumubygging), sem geta spáð fyrir um svörun við ónæmismeðferð.

Rannsakendur notuðu NGS til að raðgreina æxlis- og ónæmisfrumuefni og umrit í vefjum sjúklinga fyrir og eftir meðferð með ICI og framkvæmdu rúmfræðilega myndgreiningu. Með því að nota margar samþættar gerðir, ásamt aðferðum eins og einstakra frumuröðun og rúmfræðilegri myndgreiningu, eða fjölómískar gerðir, hefur spágildi fyrir um niðurstöður ICI meðferðar batnað. Að auki hefur alhliða aðferð til að meta ónæmismerki æxla og innri einkenni æxla einnig sýnt sterkari spágildi. Til dæmis er alhliða hópraðgreiningaraðferð sem mælir samtímis æxlis- og ónæmiseiginleika betri en ein greiningarbreyta. Þessar niðurstöður undirstrika nauðsyn þess að herma eftir virkni ICI á ítarlegri hátt, þar á meðal að fella niðurstöður mats á ónæmisgetu hýsilsins, innri einkennum æxlis og ónæmisþáttum æxlis inn í einstaka sjúklinga til að spá betur fyrir um hvaða sjúklingar munu svara ónæmismeðferð.

Í ljósi þess hve flókið það er að fella æxlis- og hýsilþætti inn í rannsóknir á lífmerkjum, sem og hugsanlegrar þörfar fyrir langtímasamþættingu eiginleika ónæmisörumhverfisins, hafa menn byrjað að kanna lífmerki með því að nota tölvulíkön og vélanám. Sem stendur hafa nokkur byltingarkennd rannsóknarniðurstöður komið fram á þessu sviði, sem benda til framtíðar sérsniðinnar krabbameinslækninga með aðstoð vélanáms.

Áskoranirnar sem vefjatengdir lífmerki standa frammi fyrir

Takmarkanir greiningaraðferða. Sumir marktækir lífmerki virka vel í ákveðnum æxlisgerðum, en ekki endilega í öðrum æxlisgerðum. Þó að æxlissértækir genaeiginleikar hafi sterkari spágildi en genaeinkenni sem tengjast æxli (TMB) og önnur, er ekki hægt að nota þá til greiningar á öllum æxlum. Í rannsókn sem miðaði við sjúklinga með NSCLC kom í ljós að genaeinkenni spáðu betur fyrir um virkni ICI en hár TMB (≥ 10), en meira en helmingur sjúklinganna gat ekki greint genaeinkenni sem tengjast æxli.

Ójöfnuður í æxlum. Vefjabundin lífmerkjaaðferð tekur aðeins sýni á einum æxlisstað, sem þýðir að mat á tilteknum æxlishlutum endurspeglar hugsanlega ekki nákvæmlega heildartjáningu allra æxla í sjúklingnum. Til dæmis hafa rannsóknir fundið ójöfnu í PD-L1 tjáningu milli og innan æxla, og svipuð vandamál eru til staðar með aðra vefjamerki.

Vegna flækjustigs líffræðilegra kerfa gætu mörg vefjafræðileg merki sem áður voru notuð verið of einfölduð. Þar að auki eru frumur í æxlisörumhverfinu (TME) yfirleitt hreyfanlegar, þannig að víxlverkanirnar sem birtast í rúmfræðilegri greiningu endurspegla hugsanlega ekki raunveruleg samskipti milli æxlisfrumna og ónæmisfrumna. Jafnvel þótt lífmerki geti hugsjónlega endurspeglað allt æxlisumhverfið á tilteknum tímapunkti, geta þessi markmið samt sem áður verið framkölluð og breyst kraftmikið með tímanum, sem bendir til þess að ein skyndimynd á tímapunkti endurspegli hugsanlega ekki vel kraftmiklar breytingar.

Misleitni sjúklinga. Jafnvel þótt þekktar erfðabreytingar sem tengjast ICI-ónæmi greinist, geta sumir sjúklingar sem bera þekkta ónæmismerki samt sem áður notið góðs af meðferðinni, hugsanlega vegna sameinda- og/eða ónæmismisleitni innan æxlisins og á mismunandi æxlisstöðum. Til dæmis getur skortur á β2-míkróglóbúlíni (B2M) bent til nýrrar eða áunninnar lyfjaónæmis, en vegna misleitni B2M-skorts milli einstaklinga og innan æxla, sem og samspils ónæmisgreiningarkerfa hjá þessum sjúklingum, getur B2M-skortur ekki spáð sterklega fyrir um einstaklingsbundið lyfjaónæmi. Þess vegna, þrátt fyrir tilvist B2M-skorts, geta sjúklingar samt notið góðs af ICI-meðferð.

Langtíma lífmerki sem byggja á skipulagi
Tjáning lífmerkja getur breyst með tímanum og með áhrifum meðferðar. Stöðug og einstök mat á æxlum og ónæmislíffræði getur litið fram hjá þessum breytingum, og breytingar á TME æxlis og ónæmissvörun hýsilsins geta einnig verið vanræktar. Fjölmargar rannsóknir hafa sýnt að með því að taka sýna fyrir og meðan á meðferð stendur er hægt að greina nákvæmar breytingar sem tengjast meðferð við ICI. Þetta undirstrikar mikilvægi breytilegs mats á lífmerkjum.

Líffræðilegir markarar byggðir á blóði
Kosturinn við blóðgreiningu felst í getu hennar til að meta líffræðilega öll einstök æxlisskemmdir, sem endurspeglar meðaltöl frekar en mælingar á tilteknum stöðum, sem gerir hana sérstaklega hentuga til að meta breytilegar breytingar sem tengjast meðferð. Fjölmargar rannsóknarniðurstöður hafa sýnt að notkun á æxlis-DNA í blóðrás (ctDNA) eða æxlis-frumum í blóðrás (CTC) til að meta lágmarksleifarsjúkdóm (MRD) getur leiðbeint meðferðarákvörðunum, en þessar prófanir hafa takmarkaðar upplýsingar um hvort sjúklingar geti notið góðs af ónæmismeðferð eins og ICI. Því þarf að sameina ctDNA prófanir við aðrar aðferðir til að mæla ónæmisvirkjun eða ónæmisgetu hýsilsins. Í þessu sambandi hafa orðið framfarir í ónæmissvipgerðargreiningu á útlægum blóðeinkjarnafrumum (PBMC) og próteingreiningu á utanfrumublöðrum og plasma. Til dæmis geta undirgerðir útlægra ónæmisfrumna (eins og CD8+T frumur), mikil tjáning ónæmiseftirlitseininga (eins og PD1 á útlægum CD8+T frumum) og hækkað magn ýmissa próteina í plasma (eins og CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1 og VEGFA) öll þjónað sem áhrifarík viðbót við ctDNA hreyfanlega sammerki. Kosturinn við þessar nýju aðferðir er að þær geta metið breytingar innan æxlisins (svipað og breytingar sem ctDNA greinir) og geta einnig leitt í ljós breytingar á ónæmiskerfi sjúklingsins.

Geislafræði
Spáþættir myndgagna geta á áhrifaríkan hátt yfirstigið takmarkanir sýnatöku og vefjasýnatöku lífmerkja og geta fylgst með öllu æxlinu og mögulegum öðrum meinvörpum hvenær sem er. Þess vegna gætu þeir orðið mikilvægur hluti af óinngripsmiklum, breytilegum lífmerkjum í framtíðinni. Delta geislamælingar geta megindlega reiknað út breytingar á mörgum æxliseiginleikum (eins og stærð æxlis) á mismunandi tímapunktum, svo sem fyrir og eftir meðferð með innrásarhimnubólgu (ICI), meðan á meðferð stendur og í síðari eftirfylgni. Delta geislamælingar geta ekki aðeins spáð fyrir um upphafs- eða enga svörun við snemma meðferð, heldur einnig greint áunnið ónæmi fyrir ICI í rauntíma og fylgst með hugsanlegri endurkomu eftir algjöra bata. Myndgreiningarlíkanið sem þróað var með vélanámstækni er jafnvel betra en hefðbundinn RECIST staðall við að spá fyrir um meðferðarsvörun og hugsanlegar aukaverkanir. Núverandi rannsóknir benda til þess að þessi geislamælingarlíkön hafi flatarmál undir ferlinum (AUC) allt að 0,8 til 0,92 við að spá fyrir um ónæmismeðferðarsvörun.

Annar kostur geislalækninga er geta hennar til að greina nákvæmlega sýndarframvindu. Geislalækningarlíkanið, sem smíðað er með vélanámi, getur á áhrifaríkan hátt greint á milli raunverulegrar og falskrar framvindu með því að endurmæla tölvusneiðmynda- eða PET-gögn fyrir hvert æxli, þar á meðal þætti eins og lögun, styrkleika og áferð, með AUC upp á 0,79. Þessi geislalækningarlíkön gætu verið notuð í framtíðinni til að forðast ótímabæra stöðvun meðferðar vegna rangrar mats á sjúkdómsframvindu.

Þarmaflóra
Gert er ráð fyrir að lífmerki þarmaflórunnar geti spáð fyrir um meðferðarsvörun við ICI. Fjölmargar rannsóknir hafa sýnt að tiltekin þarmaflóra tengist náið svörun ýmissa tegunda krabbameins við ICI meðferð. Til dæmis, hjá sjúklingum með sortuæxli og lifrarkrabbamein, er fjöldi Ruminococcaceae baktería tengdur svörun við PD-1 ónæmismeðferð. Aukning á Akkermansia muciniphila er algeng hjá sjúklingum með lifrarkrabbamein, lungnakrabbamein eða nýrnafrumukrabbamein, sem svara vel ICI meðferð.

Að auki getur nýja vélanámslíkanið verið óháð æxlisgerðum og tengt tilteknar ættkvíslir þarmabaktería við meðferðarsvörun ónæmismeðferðar. Aðrar rannsóknir hafa einnig leitt í ljós það sérstaka hlutverk sem einstakir bakteríuhópar gegna við að stjórna ónæmiskerfi hýsilsins og kannað frekar hvernig hægt er að koma í veg fyrir eða stuðla að flótta krabbameinsfrumna úr ónæmiskerfinu.

Nýmeðferð
Kraftmikið mat á líffræði æxla getur leiðbeint síðari klínískum meðferðaráætlunum. Rannsókn á nýmeðferð getur metið meðferðaráhrif með sjúklegri bata í skurðaðgerðarsýnum. Við meðferð á sortuæxli tengist aðal sjúkleg svörun (MPR) lifunartíðni án endurkomu sjúkdómsins. Í PRADO rannsókninni ákvarða vísindamenn næstu klínísku íhlutunaraðgerðir, svo sem skurðaðgerð og/eða viðbótarmeðferð, byggt á gögnum um sjúklega bata sjúklings.

Meðal hinna ýmsu tegunda krabbameins skortir enn samanburð á nokkrum nýjum meðferðarúrræðum. Þess vegna er valið á milli einlyfjameðferðar eða samsetningarmeðferðar oft ákveðið sameiginlega af meðferðarlækni og sjúklingi. Eins og er hafa vísindamenn þróað eiginleika interferon gamma (IFN gamma) sem inniheldur 10 gen sem lífmerki til að spá fyrir um sjúkleg bata í sortuæxli eftir formeðferð. Þeir samþættu þessa eiginleika frekar í reiknirit til að velja sjúklinga með sterka eða veika svörun við formeðferð. Í eftirfylgnirannsókn sem kallast DONIMI notuðu vísindamenn þessa einkunn, ásamt flóknari greiningu, ekki aðeins til að spá fyrir um svörun við meðferð, heldur einnig til að ákvarða hvaða sjúklingar með sortuæxli á III. stigi þurfa að bæta við histón deasetýlasahemlum (HDACi) til að auka svörun við formeðferð með ICI.

Æxlislíkan unnið úr sjúklingum
In vitro æxlislíkön hafa möguleika á að spá fyrir um sjúklingasértæk svörun. Ólíkt in vitro kerfinu sem notað er til lyfjasvörunargreiningar á blóðsjúkdómum, standa fastir æxli frammi fyrir meiri áskorunum vegna einstakrar æxlisuppbyggingar sinnar og ónæmisvíxlverkana æxlanna. Einföld æxlisfrumuræktun getur ekki auðveldlega endurtekið þessa flóknu eiginleika. Í þessu tilviki geta æxlislík líffæri eða líffæraflögur sem koma frá sjúklingum bætt upp fyrir þessar byggingarlegar takmarkanir, þar sem þau geta varðveitt upprunalegu æxlisfrumubygginguna og hermt eftir milliverkunum við eitilfrumur og mergfrumur til að meta ICI svörun á sjúklingasértækan hátt og þannig endurskapað líffræðilega eiginleika nákvæmar í raunverulegra þrívíddarumhverfi.

Nokkrar byltingarkenndar rannsóknir í Kína og Bandaríkjunum hafa tekið upp þetta nýja þrívídda æxlislíkan með mikilli nákvæmni in vitro. Niðurstöðurnar sýna að þessi líkön geta á áhrifaríkan hátt spáð fyrir um svörun lungnakrabbameins, ristilkrabbameins, brjóstakrabbameins, sortuæxla og annarra æxla við ICI. Þetta leggur grunninn að frekari staðfestingu og stöðlun á spágetu þessara líkana.