fréttir

Slembirannsóknir (RCTS) eru gullstaðallinn til að meta öryggi og virkni meðferðar. Í sumum tilfellum er þó ekki hægt að framkvæma slembirannsóknir, þannig að sumir fræðimenn leggja til aðferðina að hanna athugunarrannsóknir samkvæmt meginreglunni um slembirannsóknir, þ.e. með „markmiðslíkingu“ eru athugunarrannsóknir hermdar í slembirannsóknir til að bæta réttmæti þeirra.

Slembirannsóknir (RCTS) eru viðmið til að meta hlutfallslegt öryggi og virkni læknisfræðilegra íhlutana. Þó að greiningar á athugunargögnum úr faraldsfræðilegum rannsóknum og læknisfræðilegum gagnagrunnum (þar á meðal rafrænum sjúkraskrám [EHR] og gögnum um læknisfræðilegar kröfur) hafi þá kosti að hafa stór úrtök, aðgang að gögnum á réttum tíma og geta metið áhrif „raunveruleikans“, eru þessar greiningar viðkvæmar fyrir skekkju sem grafa undan styrk þeirra sönnunargagna sem þær framleiða. Lengi hefur verið lagt til að hanna athugunarrannsóknir samkvæmt meginreglum slembirannsókna til að bæta réttmæti niðurstaðnanna. Til eru nokkrar aðferðafræðilegar aðferðir sem reyna að draga orsakasamhengi út frá athugunargögnum og vaxandi fjöldi vísindamanna hermir hönnun athugunarrannsókna fyrir tilgátur um slembirannsóknir með „markmiðsrannsóknarlíkani“.

Rammi fyrir hermun markhópsrannsókna krefst þess að hönnun og greining athugunarrannsókna sé í samræmi við tilgátur af RCTS sem fjalla um sömu rannsóknarspurningu. Þó að þessi aðferð veiti skipulagða nálgun á hönnun, greiningu og skýrslugerð sem hefur möguleika á að bæta gæði athugunarrannsókna, eru rannsóknir sem gerðar eru á þennan hátt enn viðkvæmar fyrir skekkju frá mörgum aðilum, þar á meðal ruglingslegum áhrifum frá óathuguðum fylgibreytum. Slíkar rannsóknir krefjast ítarlegra hönnunarþátta, greiningaraðferða til að taka á ruglingsþáttum og skýrslna um næmnigreiningu.
Í rannsóknum sem nota markvissa tilraunahermunaraðferð setja vísindamenn fram tilgátubundna RCTS sem helst væri framkvæmdur til að leysa tiltekið rannsóknarvandamál og setja síðan hönnunarþætti athugunarrannsóknar sem eru í samræmi við þá „markvissu“ RCTS. Nauðsynlegir hönnunarþættir fela í sér að taka með útilokunarviðmið, val þátttakenda, meðferðaráætlun, úthlutun meðferðar, upphaf og lok eftirfylgni, mælikvarða á útkomur, mat á virkni og tölfræðilega greiningaráætlun (SAP). Til dæmis notuðu Dickerman o.fl. ramma fyrir markvissa tilraunahermun og beittu rafrænum sjúkraskrám (EHR) frá bandaríska öldungamálaráðuneytinu (VA) til að bera saman virkni BNT162b2 og mRNA-1273 bóluefna við að koma í veg fyrir SARS-CoV-2 sýkingar, sjúkrahúsinnlagnir og dauðsföll.

Lykillinn að hermun markhópsrannsóknar er að stilla „tíma núll“, þann tímapunkt þegar hæfi þátttakenda er metið, meðferð úthlutað og eftirfylgni hefst. Í bóluefnisrannsókn VA gegn Covid-19 var tími núll skilgreindur sem dagsetning fyrsta skammts af bóluefninu. Að sameina tímann til að ákvarða hæfi, úthluta meðferð og hefja eftirfylgni við tíma núll dregur úr mikilvægum uppsprettum skekkju, sérstaklega ódauðlegum tímaskekkju við ákvörðun meðferðaráætlana eftir að eftirfylgni hefst og valskekkju við upphaf eftirfylgni eftir að meðferð er úthlutað. Hjá VA
Í rannsókninni á bóluefni gegn Covid-19, ef þátttakendur voru flokkaðir í meðferðarhóp til greiningar út frá því hvenær þeir fengu annan skammt af bóluefni og eftirfylgni hófst þegar fyrsti skammtur af bóluefni var gefinn, var um skekkju að ræða sem tengdist ekki dánartíma; ef meðferðarhópnum er skipað þegar fyrsti skammtur af bóluefni er gefinn og eftirfylgni hefst þegar annar skammtur af bóluefni er gefinn, myndast valskekkja þar sem aðeins þeir sem fengu tvo skammta af bóluefni verða teknir með.

Markvissar tilraunahermir hjálpa einnig til við að forðast aðstæður þar sem meðferðaráhrif eru ekki skýrt skilgreind, sem er algengur vandi í athugunarrannsóknum. Í rannsókn VA á Covid-19 bóluefninu pöruðu vísindamenn þátttakendur saman út frá grunnlínueinkennum og mátu árangur meðferðar út frá mismun á áhættu á útkomu eftir 24 vikur. Þessi aðferð skilgreinir sérstaklega mat á virkni sem mismun á útkomum Covid-19 milli bólusettra hópa með jafnvægi í grunnlínueinkennum, svipað og mat á virkni í slembirannsóknum fyrir sama vandamál. Eins og höfundar rannsóknarinnar benda á, gæti samanburður á útkomum tveggja svipaðra bóluefna verið minni undir áhrifum ruglingsþátta en samanburður á útkomum bólusettra og óbólusettra einstaklinga.

Jafnvel þótt þættirnir séu samræmdir við RCTS, þá fer réttmæti rannsóknar sem notar markvissa rannsóknarlíkani eftir vali á forsendum, hönnun og greiningaraðferðum og gæðum undirliggjandi gagnanna. Þó að réttmæti niðurstaðna slembirannsókna fari einnig eftir gæðum hönnunar og greiningar, þá eru niðurstöður athugunarrannsókna einnig ógnað af ruglingsþáttum. Þar sem athugunarrannsóknir eru ekki ónæmar fyrir ruglingsþáttum eins og RCTS, og þátttakendur og læknar eru ekki blindir, sem getur haft áhrif á mat á útkomum og niðurstöður rannsóknarinnar. Í VA Covid-19 bóluefnisrannsókninni notuðu vísindamenn pörunaraðferð til að jafna dreifingu grunnlínueinkenna tveggja hópa þátttakenda, þar á meðal aldurs, kyns, þjóðernis og þéttbýlismyndunar þar sem þeir bjuggu. Mismunur á dreifingu annarra einkenna, svo sem starfs, getur einnig tengst hættu á Covid-19 smiti og verður eftirstandandi ruglingsþættir.

Margar rannsóknir sem nota markvissar rannsóknarlíkanir nota „raunveruleg gögn“ (e. real world data, RWD), svo sem rafræn sjúkraskrárgögn. Kostir RWD eru meðal annars að þau eru tímanleg, stigstærðanleg og endurspegla meðferðarmynstur í hefðbundinni heilbrigðisþjónustu, en það verður að vega og meta á móti gagnagæðum, þar á meðal vöntun á gögnum, ónákvæmri og ósamræmi í auðkenningu og skilgreiningu á einkennum og útkomum þátttakenda, ósamræmi í meðferðargjöf, mismunandi tíðni eftirfylgnimats og tapi á aðgangi vegna flutnings þátttakenda milli mismunandi heilbrigðiskerfa. VA rannsóknin notaði gögn úr einni rafrænni sjúkraskrá, sem dró úr áhyggjum okkar af ósamræmi í gögnum. Hins vegar er ófullkomin staðfesting og skráning á vísbendingum, þar á meðal fylgisjúkdómum og útkomum, enn áhætta.
Val þátttakenda í greiningarúrtökum byggist oft á afturskyggnum gögnum, sem getur leitt til valskekkju með því að útiloka fólk sem vantar grunnlínuupplýsingar. Þó að þessi vandamál séu ekki einstök fyrir athugunarrannsóknir, þá eru þau uppsprettur leifarskekkju sem markhópshermanir geta ekki beint fjallað um. Að auki eru athugunarrannsóknir oft ekki forskráðar, sem eykur á vandamál eins og næmi hönnunar og birtingarskekkju. Þar sem mismunandi gagnalindir, hönnun og greiningaraðferðir geta gefið mjög mismunandi niðurstöður, verður að ákvarða rannsóknarhönnun, greiningaraðferð og grundvöll fyrir vali gagnalinda fyrirfram.

Til eru leiðbeiningar um framkvæmd og skýrslugerð rannsókna með því að nota ramma fyrir hermun rannsókna sem bæta gæði rannsóknarinnar og tryggja að skýrslan sé nógu ítarleg til að lesandinn geti metið hana gagnrýnislega. Í fyrsta lagi ætti að undirbúa rannsóknarferla og tölfræðilega vinnsluferla (SAP) fyrirfram áður en gagnagreining fer fram. SAP ætti að innihalda ítarlegar tölfræðilegar aðferðir til að takast á við skekkju vegna ruglingsþátta, sem og næmnigreiningar til að meta áreiðanleika niðurstaðnanna gagnvart helstu uppsprettum skekkju eins og ruglingsþátta og gagnaskorts.

Í titli, ágripi og aðferðakafla ætti að koma skýrt fram að rannsóknarhönnunin er athugunarrannsókn til að forðast rugling við RCTS og greina ætti á milli athugunarrannsókna sem hafa verið gerðar og tilgátubundinna rannsókna sem reynt er að herma eftir. Rannsakandinn ætti að tilgreina gæðamælikvarða eins og gagnaheimildina, áreiðanleika og réttmæti gagnaþáttanna og, ef mögulegt er, lista upp aðrar birtar rannsóknir sem nota gagnaheimildina. Rannsakandinn ætti einnig að leggja fram töflu sem lýsir hönnunarþáttum markrannsóknarinnar og athugunarhermunar hennar, sem og skýra vísbendingu um hvenær á að ákvarða hæfi, hefja eftirfylgni og úthluta meðferð.
Í rannsóknum sem nota markvissa rannsóknarlíkanir, þar sem ekki er hægt að ákvarða meðferðaráætlun við upphaf (eins og rannsóknir á meðferðarlengd eða notkun samsettra meðferða), ætti að lýsa lausn á skekkju sem ekki tengist dánartíma. Rannsakendur ættu að greina frá marktækum næmisgreiningum til að meta áreiðanleika rannsóknarniðurstaðna gagnvart lykilþáttum skekkju, þar á meðal að magngreina hugsanleg áhrif óáberandi ruglingsþátta og kanna breytingar á útkomum þegar lykilhönnunarþættir eru á annan hátt ákveðnir. Notkun neikvæðra samanburðarniðurstaðna (útkomur sem eru mjög ótengdar útsetningu sem veldur áhyggjum) getur einnig hjálpað til við að magngreina leifar skekkju.

Þó að athugunarrannsóknir geti greint mál sem ekki er mögulegt að framkvæma með RCTS og geti nýtt sér afturvirka vinnsluaðferð (RWD), þá hafa athugunarrannsóknir einnig margar mögulegar orsakir skekkju. Markhópshermunarramminn reynir að taka á sumum af þessum skekkjum, en verður að herma þá og tilkynna vandlega. Þar sem ruglingsþættir geta leitt til skekkju verður að framkvæma næmisgreiningar til að meta áreiðanleika niðurstaðnanna gagnvart óathuguðum ruglingsþáttum og túlka niðurstöðurnar þannig að þær taki tillit til breytinga á niðurstöðunum þegar aðrar forsendur eru gerðar um ruglingsþættina. Markhópshermunarramminn, ef hann er stranglega innleiddur, getur verið gagnleg aðferð til að setja kerfisbundið upp hönnun athugunarrannsókna, en hann er ekki töfralausn.