fréttir

Í krabbameinsrannsóknum eru samsettar útkomumælingar, svo sem lifun án framgangs sjúkdóms (PFS) og lifun án sjúkdóms (DFS), í auknum mæli að koma í stað hefðbundinna endapunkta sem eru heildarlifun (OS) og hafa orðið lykilgrundvöllur fyrir samþykki lyfja hjá Matvæla- og lyfjaeftirliti Bandaríkjanna (FDA) og Lyfjastofnun Evrópu (EMA). Þessar mælingar bæta skilvirkni klínískra rannsókna og draga úr kostnaði með því að sameina marga atburði (t.d. æxlisvöxt, nýr sjúkdómur, dauða o.s.frv.) í einn tíma-til-atburðar endapunkt, en þær skapa einnig vandamál.

Breytingar á endapunktum klínískra rannsókna gegn æxli

Á áttunda áratugnum notaði Matvæla- og lyfjaeftirlitið Bandaríkjanna (FDA) hlutlægt svörunarhlutfall (ORR) við samþykkt krabbameinslyfja. Það var ekki fyrr en á níunda áratugnum að Ráðgjafarnefnd krabbameinslyfja (ODAC) og FDA gerðu sér grein fyrir því að bættar líkur á lifun, lífsgæðum, líkamlegri virkni og einkennum tengdum æxlum voru ekki í samræmi við fylgni ORR. Í klínískum rannsóknum á krabbameinslækningum er heildarlifun (OS) betri klínískur endapunktur til að mæla beinan klínískan ávinning. Engu að síður er ORR algengur valkostur sem klínískur endapunktur þegar hraðað er samþykki krabbameinslyfja er íhugað. Í einarma rannsóknum hjá sjúklingum með þrálát æxli er ORR einnig sérstaklega talið vera aðal klínískur endapunktur.

Á árunum 1990 til 1999 notuðu 30 prósent af krabbameinslyfjarannsóknum sem FDA samþykkti heildarlifun (OS) sem aðal klínískan endapunkt. Þar sem markvissar meðferðir hafa þróast hafa aðal klínískir endapunktar sem notaðir eru til að meta krabbameinslyf einnig breyst. Á árunum 2006 til 2011 lækkaði sú tala í 14,5 prósent. Þar sem fjöldi klínískra rannsókna með heildarlifun (OS) sem aðal endapunkt hefur minnkað hefur notkun samsettra endapunkta eins og PFS og DFS orðið algengari. Fjármögnun og tímatakmarkanir knýja þessa breytingu áfram, þar sem heildarlifun (OS) krefst lengri rannsókna og fleiri sjúklinga en PFS og DFS. Á árunum 2010 til 2020 höfðu 42% slembirannsókna (RCTS) í krabbameinslækningum heildarlifun (PFS) sem aðal endapunkt. 67% æxlishemjandi lyfja sem FDA samþykkti á árunum 2008 til 2012 voru byggð á öðrum endapunktum, þar af 31% byggðust á PFS eða DFS. Matvæla- og lyfjaeftirlitið Bandaríkjanna (FDA) viðurkennir nú klínískan ávinning af sjúkdómsfrjóvgun (DFS) og lifun án framvindu ...

Endapunktar munu þróast ekki aðeins eftir því sem nýjar meðferðir eru þróaðar, heldur einnig eftir því sem myndgreiningar- og rannsóknarstofuprófunaraðferðir batna. Þetta sést af því að viðmiðum Alþjóðaheilbrigðismálastofnunarinnar (WHO) hefur verið skipt út fyrir RECIST-viðmiðin fyrir mat á virkni í föstum æxlum (RECIST). Þegar læknar læra meira um æxli gætu sjúklingar sem áður voru taldir stöðugir reynst hafa örútbreiðslur í framtíðinni. Í framtíðinni gætu sumir endapunktar ekki lengur verið notaðir og nýir endapunktar gætu komið fram til að flýta fyrir samþykki lyfja á öruggan hátt. Aukin notkun ónæmismeðferðar hefur til dæmis leitt til þróunar nýrra matsleiðbeininga eins og irRECIST og iRECIST.

Yfirlit yfir samsetta endapunkta

Samsettir endapunktar eru mikið notaðir í klínískum rannsóknum, sérstaklega í krabbameinslækningum og hjartalækningum. Samsettir endapunktar bæta tölfræðilegt afl með því að auka fjölda atvika, minnka nauðsynlegan úrtaksstærð, eftirfylgnitíma og fjármagn.
Algengasta samsetta endapunkturinn í hjartalækningum eru alvarleg aukaverkanir á hjarta- og æðakerfi (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE). Í krabbameinslækningum eru PFS og DFS oft notuð sem mælikvarðar á heildarlifun (OS). PFS er skilgreindur sem tíminn frá slembiröðun til sjúkdómsframgangs eða dauða. Framgangur fastra æxla er venjulega skilgreindur samkvæmt RECIST 1.1 leiðbeiningum, þar með talið tilvist nýrra meinsemda og stækkun markmeinsemda. Lifun án meinsemda (Event-free survival, EFS), DFS og lifun án bakslags (Relapse-free survival, RFS) eru einnig algengir samsettir endapunktar. EFS er notað í rannsóknum á formeðferð og DFS er notað í klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð.

Mismunandi áhrif í mismunandi meðferðum á samsetta endapunkta

Að tilkynna aðeins um samsettar niðurstöður getur einnig leitt til þess að gert sé ráð fyrir að meðferðaráhrifin eigi við um hvern þátt atburðarins, sem er ekki endilega rétt. Lykilforsenda við notkun samsettra endapunkta er að meðferðin muni breyta þáttunum á svipaðan hátt. Hins vegar fara áhrif æxlishemjandi meðferðar á breytur eins og frumæxlisvöxt, meinvörp og dánartíðni stundum í gagnstæða átt. Til dæmis getur mjög eitrað lyf dregið úr útbreiðslu æxlis en aukið dánartíðni. Þetta var raunin í BELLINI rannsókninni á sjúklingum með endurkomið/þrálátt mergæxli, þar sem PFS batnaði en heildarlifun var lægri vegna hærri sýkingatíðni tengdri meðferð.

Að auki eru til forklínískar upplýsingar sem benda til þess að notkun krabbameinslyfjameðferðar til að minnka aðalæxlið flýti fyrir útbreiðslu í sumum tilfellum vegna þess að krabbameinslyfjameðferð velur stofnfrumur sem eru líklegri til að valda meinvarpi. Ólíklegt er að stefnubundin tilgáta standist þegar fjöldi atvika er í samsetta endapunktinum, eins og er raunin með sumar skilgreiningar á PFS, EFS og DFS. Til dæmis nota rannsóknir á ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna oft samsettan endapunkt sem inniheldur dauða, endurkomu krabbameins og ígræðslu gegn hýsilssjúkdómi (GVHD), þekkt sem GVHD-frí RFS (GRFS). Meðferðir sem draga úr tíðni GVHD geta aukið tíðni endurkomu krabbameins og öfugt. Í þessu tilviki verður að greina GVHD og bakslagstíðni sérstaklega til að mæla nákvæmlega áhættu-ávinningshlutfall meðferðar.

Reglubundin skýrslugjöf um mismunandi tíðni atvika fyrir flókin útkomur tryggir að áhrif meðferðar á hvern þátt eru í sömu átt; Öll „eigindleg ólíkindi“ (þ.e. munur á stefnu) leiðir til óskilvirkrar notkunar á samsettum endapunktum.

Lyfjastofnun Evrópu (EMA) mælir með „einstökum greiningum á einstökum atvikstegundum með því að nota lýsandi samantektartöflur og, þar sem við á, greiningu á samkeppnisáhættu til að kanna áhrif meðferðar á hvert atvik“. Hins vegar, vegna ófullnægjandi tölfræðilegs afls margra rannsókna, var ekki hægt að greina marktækan mun á þáttatvikum í samsettum útkomum.

Skortur á gagnsæi í skýrslugerð um samsetta endapunktatburði

Í hjartalækningum er algengt að gefa upp tíðni hvers þáttatviks (eins og heilablóðfalls, hjartadreps, sjúkrahúsinnlagnar og dauða) ásamt samsettum endapunkti MACE. Hins vegar á þetta viðmið ekki við um PFS og aðra samsetta endapunkta í klínískum krabbameinslækningum. Greining á 10 nýlegum rannsóknum sem birtar voru í fimm helstu krabbameinsfræðitímaritum sem notuðu PFS sem endapunkt leiddi í ljós að aðeins þrjár (6%) greindu frá dauðsföllum og atvikum sjúkdómsversnunar; Aðeins ein rannsókn greindi á milli staðbundinnar versnunar og fjarlægrar meinvörps. Að auki greindi ein rannsókn á milli staðbundinnar og fjarlægrar versnunar en gaf ekki upp fjölda dauðsfalla áður en sjúkdómurinn versnaði.

Ástæður mismunar á skýrslugjöfarstöðlum fyrir samsetta endapunkta í hjarta- og krabbameinslækningum eru óljósar. Einn möguleiki er að samsettir endapunktar eins og PFS og DFS séu virknivísar. MACE á rætur að rekja til öryggisniðurstaðna og var fyrst notað í rannsóknum á fylgikvillum kransæðainngrips. Eftirlitsstofnanir hafa strangar kröfur um skýrslugjöf um öryggisniðurstöður, þannig að þörf er á ítarlegri skráningu aukaverkana í klínískum rannsóknum. Þegar MACE var mikið notað sem endapunktur virkni, gæti það hafa orðið algeng venja að gefa upp magn hvers atviks. Önnur ástæða fyrir mismunandi skýrslugjöfarstöðlum er að PFS er talið vera safn svipaðra atvika, en MACE er talið vera safn aðskildra atvika (td heilablóðfall vs. hjartadrep). Hins vegar er aðalæxlisvöxtur og fjarmeinvörp verulega mismunandi, sérstaklega hvað varðar klínísk áhrif. Allar þessar skýringar eru vangaveltur, en augljóslega réttlætir engin þeirra ófullkomna skýrslu. Fyrir krabbameinsrannsóknir sem nota samsetta endapunkta, sérstaklega þegar samsetti endapunkturinn er aðalendapunkturinn eða er notaður í reglugerðarskyni, og þegar samsetti endapunkturinn er til staðar sem aukaendapunktur, verður gagnsæ skýrslugjöf um íhluti atvika að verða normið.